Contenido
- Lo esencial
- Cánceres que pueden tener mutaciones BRAF
- Pruebas
- Implicaciones del tratamiento (inhibidores BRAF / MEK)
Veremos exactamente qué es una mutación BRAF, su frecuencia en diferentes tipos de cáncer, las pruebas, las opciones de tratamiento disponibles actualmente y los avances recientes, como la terapia triple.
Lo esencial
El cáncer comienza cuando una serie de mutaciones genéticas u otras alteraciones genómicas transforman una célula normal en una célula cancerosa. Algunas de estas mutaciones, denominadas "mutaciones impulsoras", codifican proteínas que impulsan el crecimiento del tumor. Es posible que escuche el término "mutación objetivo" o "mutación procesable". Lo que esto significa es que una mutación u otra alteración en las células cancerosas puede ser "dirigida" por un fármaco disponible que puede ralentizar o detener el crecimiento del tumor.
Oncogenes y genes supresores de tumores
Con mayor frecuencia, el cáncer se desarrolla después de que se produzcan una serie de mutaciones tanto en los oncogenes como en los genes supresores de tumores. Los protooncogenes son genes normales que codifican proteínas que son importantes para estimular el crecimiento y la división celular. Estos genes están activos principalmente durante el desarrollo fetal en el útero y durante períodos cortos de tiempo en los adultos para ayudar en la reparación de los tejidos. Cuando mutan, los protooncogenes se convierten en oncogenes. Estos genes pueden considerarse como un acelerador de un automóvil que está atascado en la posición de encendido. BRAF es un protooncogén que se convierte en oncogén cuando muta; resultando en la producción continua de proteínas que estimulan la proliferación celular.
Los genes supresores de tumores son genes que codifican proteínas que funcionan para reparar el ADN dañado o eliminar células que no se pueden reparar. Cuando estos genes se dañan, permiten que las células anormales sigan creciendo y reproduciéndose. Los genes BRCA son ejemplos de genes supresores de tumores.
El gen BRAF
El gen BRAF es un protooncogén que se encuentra en el cromosoma 7 y se convierte en oncogén cuando muta. El gen codifica una proteína (una serina-treonina quinasa) que envía señales desde el exterior de la célula al núcleo que a su vez impulsa el crecimiento de una célula. Descubierto en 2002, ahora se sabe que el oncogén es un factor importante en más de un tipo de cáncer.
Si bien BRAF es un "impulsor" importante del melanoma, una mutación de BRAF por sí sola no es responsable del desarrollo del cáncer (se necesita al menos otra mutación para que se desarrolle el cáncer). Por sí sola, la mutación puede conducir al desarrollo de lunares benignos.
Mutaciones genéticas hereditarias versus adquiridas
Es importante discutir brevemente la diferencia entre mutaciones genéticas adquiridas (somáticas) (mutaciones que se adquieren después del nacimiento en el proceso de que una célula se convierta en una célula cancerosa) y mutaciones hereditarias (línea germinal), mutaciones que se heredan de los padres.
Las mutaciones de BRAF asociadas con el cáncer casi siempre son mutaciones adquiridas. A diferencia de las mutaciones BRCA que han recibido mucha atención en los últimos años, estas mutaciones no se heredan de los padres de una persona y no puedo ser transmitido a los niños. Están presentes solo en las células cancerosas y no en todas las células del cuerpo. Las mutaciones adquiridas son mucho más comunes en oncología.
Mutaciones genéticas hereditarias (línea germinal) frente a mutaciones genéticas adquiridas (somáticas)
Tipos
Hay más de 30 tipos diferentes de mutaciones que pueden ocurrir en el gen BRAF, y los tipos más comunes de mutaciones pueden variar según el tipo de cáncer.
BRAF V600E y BRAF V600K
Con el melanoma, BRAF V600 E y BRAF V600K representan aproximadamente el 90% de las mutaciones de BRAF (siendo BRAF V600E, con mucho, la más común).
Mutaciones de BRAF no V600
Con el adenocarcinoma de pulmón, alrededor del 50% al 80% de las mutaciones BRAF son variantes no V600. En el cáncer colorrectal, del 22% al 30% son variantes no V600.
Clases de mutaciones BRAF
La ciencia está en su infancia con respecto a la evaluación de los diferentes tipos de mutaciones BRAF con respecto al tratamiento y el pronóstico. Un estudio de 2019 analizó las mutaciones de BRAF en el cáncer de pulmón de células no pequeñas; separándolos en tres clases con diferentes características clínicas. Es posible que en el futuro se diseñen terapias específicas para tratar subconjuntos de mutaciones BRAF en lugar de mutaciones BRAF en general.
Cómo las mutaciones de BRAF impulsan el crecimiento del cáncer
El gen BRAF codifica (es un modelo para) una proteína llamada B-Raf. Las mutaciones en el gen BRAF se denominan "mutaciones de activación" ya que la mutación da como resultado la producción continua de la proteína. La presencia continua de las proteínas B-Raf, a su vez, da como resultado una señalización continua para que la célula se divida y crezca.
Las proteínas B-Raf son parte de una vía de señalización (RAF-MEK-ERK) que afecta el crecimiento celular de varias formas. Este camino:
- Promueve la proliferación celular
- Promueve la supervivencia celular
- Ayuda en la diferenciación (la diferenciación es el proceso por el cual las células maduran de manera que tienen funciones específicas)
- Ayuda en la migración (movimiento de células)
- Inhibe la apoptosis (muerte celular o autodestrucción)
Esta vía es muy importante en el útero en el proceso de embriogénesis, pero cuando se activa continuamente en un adulto puede resultar en un crecimiento descontrolado de células (cáncer).
Parte de la dificultad para tratar el cáncer radica en el hecho de que las células cancerosas no son solo un clon de células que crece continuamente, sino que tienen otras características, como la capacidad de liberarse y propagarse, evitar la muerte celular y más. También están cambiando continuamente, desarrollando nuevas mutaciones que pueden permitirles escapar de nuestros tratamientos actuales.
Células cancerosas versus células normales: ¿en qué se diferencian?Cánceres que pueden tener mutaciones BRAF
En la actualidad, se ha descubierto que varios tipos diferentes de cáncer albergan mutaciones de BRAF, aunque la frecuencia, así como la respuesta a los inhibidores de BRAF, varía.
Las mutaciones BRAF son un ejemplo de cómo está cambiando el tratamiento del cáncer. En el pasado, los cánceres generalmente se trataban según el tipo (como el cáncer de mama o los tratamientos para el cáncer de colon). Los inhibidores de BRAF, por el contrario, son lo que ahora se considera "agnóstico del tumor"medicamentos. Lo que esto significa es que los medicamentos pueden funcionar para diferentes tipos de cáncer (por ejemplo, melanoma, cáncer de pulmón y cáncer de colon) Mientras las células cancerosas tienen el mismo tipo de mutación responsable de impulsar el crecimiento del tumor.
Leer estudios sobre mutaciones BRAF puede resultar confuso. Cuando el término "tipo salvaje BRAF" o BRAF WT se utiliza para describir un tumor, se refiere a un cáncer que no no tiene una mutación BRAF.
Melanoma
Las mutaciones BRAF están presentes en una gran cantidad de melanomas y su descubrimiento ha dado lugar a tratamientos que han cambiado las perspectivas de algunas personas con melanoma metastásico o localmente avanzado (estadio IIIB o estadio IIIC). Presente en aproximadamente el 40% al 60% de los melanomas, alrededor del 90% son mutaciones BRAF V600E, y la mayoría de las restantes son BRAF V600K.
Las mutaciones de BRAF parecen ser más comunes en algunas personas y con algunos tumores, que incluyen:
- Jóvenes con melanoma
- Tumores que se encuentran en áreas del cuerpo que no tienen daño solar crónico (los tumores de las mucosas, como el melanoma anal, tienen una alta incidencia de mutaciones BRAF)
- Tumores clasificados como de extensión superficial o nodulares
Los tumores que son BRAF positivos también parecen tener más probabilidades de diseminarse al cerebro.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas (adenocarcinoma de pulmón)
Las mutaciones BRAF están presentes en una pequeña cantidad (aproximadamente el 3%) de personas con el tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas llamado adenocarcinoma de pulmón. Este es el tipo de cáncer de pulmón que es más común en personas que nunca han fumado, mujeres y jóvenes que desarrollan la enfermedad.
Con el adenocarcinoma de pulmón, las mutaciones BRAF pueden estar presentes cuando se diagnostica el tumor, pero se encuentran más a menudo como una mutación de resistencia, una mutación que se desarrolla en un cáncer que ya ha sido tratado con otra terapia dirigida (como un inhibidor de EGFR). Las mutaciones de resistencia permiten que un tumor que previamente se había mantenido bajo control con una terapia dirigida eluda la vía dirigida por el fármaco y comience a crecer nuevamente.
Cáncer colonrectal
Las mutaciones BRAF son comunes en el cáncer de colon, pero ocurren principalmente en cánceres que son "esporádicos" (no genéticos). Es muy poco común que las mutaciones BRAF estén presentes en los cánceres de colon hereditarios, como los de las personas que tienen síndrome de Lynch. De esta manera, la presencia de la mutación puede proporcionar alguna información sobre si el cáncer tiene una base genética o no.
Los tumores de colon con mutaciones BRAF son más comunes:
- En mujeres
- En personas diagnosticadas a una edad avanzada
- En personas que no tienen antecedentes familiares de cáncer de colon.
- En personas con cáncer de colon del lado derecho
Si bien el tratamiento que aborda las mutaciones BRAF en los tumores de colon era relativamente ineficaz en el pasado, la terapia triple más nueva ofrece muchas más promesas.
Leucemia de células pilosas
Las mutaciones BRAF son relativamente comunes en la leucemia de células pilosas. La presencia de una mutación BRAF puede ayudar a distinguir la leucemia de células pilosas de otros linfomas o leucemias de células B.
Cáncer de tiroides
Las mutaciones BRAF están presentes en una gran cantidad de cánceres de tiroides anaplásicos (un tumor muy agresivo que ha sido difícil de tratar) y hasta en la mitad de los cánceres de tiroides papilares. Las mutaciones BRAF no se encuentran en el cáncer de tiroides folicular, los carcinomas medulares o los tumores benignos, por lo que la presencia de la mutación puede ayudar a distinguir diferentes tipos de cáncer de tiroides.
Con el cáncer de tiroides papilar, la presencia de una mutación BRAF se asocia con un mayor riesgo de recurrencia y diseminación a los ganglios linfáticos.
Cáncer de ovario seroso
Las mutaciones BRAF son relativamente comunes en personas que tienen cáncer de ovario seroso. El hecho de que los inhibidores de BRAF puedan ser eficaces para el tratamiento es otra razón más por la que todas las mujeres que tienen cáncer de ovario deben someterse a pruebas para detectar mutaciones además de Mutaciones BRCA.
Mutaciones de genes no BRCA asociadas con el cáncer de ovarioOtros
Se han encontrado mutaciones BRAF en varios otros cánceres, aunque con poca frecuencia (generalmente menos del 3%) y aún no se sabe cuál podría ser la importancia de la mutación con respecto al tratamiento. Algunos de estos incluyen:
- Linfoma no Hodgkin
- Leucemia linfoblástica aguda
- Cáncer de vías biliares
- Cáncer de estómago, tumores del estroma gastrointestinal
- Cáncer de esófago
- Ependimoma
- Glioma
- Colangiocarcinoma
- Histiocitosis de células de Langerhans
- Ganglioneuroma
Otras condiciones relacionadas con mutaciones de BRAF
Si bien las mutaciones BRAF asociadas con el cáncer son casi siempre somáticas (mutaciones adquiridas), tanto las mutaciones adquiridas como las heredadas pueden ser responsables de algunas afecciones no relacionadas con el cáncer, como el síndrome cardiofaciocutáneo, el síndrome de Noonan, la enfermedad de Erdheim Chester y el nevo melanocítico gigante.
Pruebas
La prueba de mutaciones BRAF es fundamental tanto para aquellos que tienen una mutación BRAF como para aquellos que no la tienen. Aquellos que tienen la mutación pueden ser elegibles para un tratamiento que tiene una probabilidad significativa de controlar el cáncer durante un período de tiempo. Sin embargo, la prueba también es importante para aquellos que no tienen la mutación. Por ejemplo, el uso de inhibidores de BRAF en melanomas sin una mutación BRAF en realidad puede conducir a la progresión de un tumor.
Se recomiendan las pruebas según las pautas para melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer de ovario seroso y otros.
Métodos
Actualmente se encuentran disponibles varios métodos diferentes de prueba para BRAF. La secuenciación del ADN (por ejemplo, la secuenciación de próxima generación) lleva tiempo, pero es el estándar de oro, ya que puede detectar diferentes tipos de mutaciones BRAF, así como muchas otras alteraciones que pueden tratarse. Se puede realizar una prueba más rápida (PCR), pero solo detecta mutaciones V600E.
Pruebas de tumores versus biopsia líquida
Históricamente, las pruebas realizadas en una muestra de tejido obtenida mediante una biopsia ha sido el estándar de oro. Desafortunadamente, las biopsias de tejido son invasivas y es posible que no siempre sean posibles. En los últimos años, un simple análisis de sangre que busca fragmentos de ADN tumoral (ADN libre de células) en la sangre ha ofrecido una opción adicional para las pruebas genómicas. Se ha descubierto que las biopsias líquidas son comparables a las biopsias de tejidos en algunos casos, aunque muchos oncólogos creen que lo ideal es realizar pruebas genómicas en muestras de tejido y sangre.
Discordancia
El concepto de discordancia es importante para las personas que viven con cáncer avanzado. Algunas personas pueden saber que el cáncer de mama puede cambiar. Por ejemplo, un tumor que alguna vez fue receptor de estrógeno positivo puede volverse negativo (y viceversa) cuando progresa o se propaga. Lo mismo ocurre con las alteraciones genómicas como las mutaciones BRAF.
Por esta razón, muchos oncólogos recomiendan volver a probar un tumor si progresa o se disemina (incluso si la secuenciación de próxima generación se realizó antes). También puede haber discordancia dentro de un tumor, de modo que algunas partes del tumor tengan una mutación BRAF y otras no. Una ventaja potencial de las biopsias líquidas es que pueden detectar mutaciones presentes en un tumor, pero que no se ven en un área específica a la que se realiza la biopsia.
Un escenario común es el adenocarcinoma de pulmón que progresa. Dado que BRAF se desarrolla comúnmente como mutación de resistencia, puede no estar presente en las pruebas iniciales, pero puede estar presente cuando el tumor progresa.
Los cánceres cambian continuamente y desarrollan nuevas mutaciones. Con el melanoma, es más probable que las metástasis sean positivas para BRAF que un tumor primario.
Implicaciones del tratamiento (inhibidores BRAF / MEK)
Hay varias implicaciones importantes del tratamiento asociadas con la presencia de mutaciones BRAF; que destaca la importancia de las pruebas. Algunos tumores que son tumores BRAF positivos no solo pueden tratarse con terapias dirigidas para controlar el crecimiento del cáncer, sino que los tumores que albergan mutaciones BRAF pueden responder de manera diferente a otro formas de tratamiento, como quimioterapia o inmunoterapia. La presencia de mutaciones BRAF también puede proporcionar información sobre el pronóstico de un tumor, ya que los tumores que albergan mutaciones BRAF pueden comportarse de manera clínica diferente.
Inhibidores BRAF
Los inhibidores de BRAF son medicamentos que se dirigen a las vías que usan las células cancerosas para crecer en tumores que albergan mutaciones de BRAF. A diferencia de los medicamentos de quimioterapia, estos medicamentos no "matan" las células cancerosas, sino que controlan el crecimiento de un tumor al interrumpir la vía de señalización que conduce al crecimiento y división celular. Como tales, (generalmente) no "curan" un cáncer, pero a veces pueden controlar el crecimiento de un cáncer durante un período de tiempo significativo.
Terapia combinada
Los inhibidores de BRAF se utilizan con mayor frecuencia junto con medicamentos que inhiben el crecimiento de un tumor en otros puntos de la vía de señalización (como los inhibidores de MEK).Curiosamente, agregar un inhibidor de MEK a un inhibidor de BRAF está realmente asociado con menos efectos secundarios que el uso de un inhibidor de BRAF solo. La combinación también parece funcionar durante un período de tiempo más prolongado.
Triple Terapia
Tanto en el melanoma como en el cáncer de colon, la combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK con otro medicamento se ha mostrado prometedora en los ensayos clínicos.
Inhibidores BRAF
En la actualidad hay tres inhibidores de BRAF que han sido aprobados. Estos fármacos atacan directamente a la proteína codificada por el gen BRAF mutado.
- Zelboraf (vemurafenib): este fue el primer fármaco aprobado en 2011 para las mutaciones BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar fue aprobado (en combinación con Mekinist) en 2013 para las mutaciones V600 E y V600K
- Braftovi (encorafenib)
Inhibidores de MEK
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Melanoma metastásico
Con el melanoma metastásico, el uso de una combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK ha sido un "cambio de juego" para muchas personas. Entre las personas tratadas, responderán casi dos tercios de las personas con tumores que resulten positivos para BRAF. Las combinaciones más nuevas (como la combinación de Braftovi y Mektovi) pueden funcionar incluso mejor o dar como resultado un control más prolongado. En comparación con el estándar de oro anterior (el fármaco de quimioterapia dacarbazina), estas terapias dirigidas pueden aumentar la supervivencia general y sin progresión.
Desafortunadamente, los cánceres casi siempre se vuelven resistentes a estos medicamentos después de un período de tiempo; generalmente dentro de un año.
Dilema
Actualmente, existe un dilema cuando se trata de elegir el mejor tratamiento para las personas con melanoma metastásico con mutaciones BRAF. La terapia dirigida tiene una alta probabilidad de funcionar, pero solo controla la enfermedad por un tiempo. Por el contrario, es menos probable que la inmunoterapia funcione, pero en algunos casos puede controlar la enfermedad durante un período prolongado; algo a lo que se refiere no como una cura, sino un "respuesta duradera.’
La terapia dirigida (BRAF más inhibidores de MEK) para el melanoma metastásico tiene una alta tasa de respuesta pero dura, en promedio, solo alrededor de un año. La inmunoterapia tiene una tasa de respuesta más baja, pero a veces una duración de acción mucho más prolongada.
Triple Terapia
Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la combinación de terapia dirigida (inhibidores de BRAF y MEK) con medicamentos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de puntos de control (inhibidores de PD-1 y PD-L1). Estos incluyen algunos estudios prometedores publicados en junio de 2019 que sugieren que, al menos para algunas personas, la combinación puede resultar en una respuesta más prolongada:
- Una combinación de Taflinar y Mekinist más Keytruda (pembrolizumab)
- Una combinación de Zelboraf y Cotellic más Tecentriq (atezolizumab)
Melanoma en estadio III
También se puede usar una combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK en personas con melanoma localmente avanzado (como estadio IIIB y estadio IIIC) para reducir el riesgo de recurrencia (terapia adyuvante).
Terapia adyuvante para el melanomaCáncer de pulmón
Una combinación del inhibidor de BRAF Taflinar y el inhibidor de MEK Mekinist está aprobada para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas con una mutación BRAF V600E, con una tasa de respuesta del 64% en estudios. Las pautas también recomiendan evitar la inmunoterapia de primera línea en personas con mutaciones BRAF (Keytruda) incluso si los niveles de PD-L1 son altos, ya que las personas con mutaciones BRAF parecen tener menos probabilidades de responder.
Cáncer colonrectal
Una gran cantidad de cánceres de colon no hereditarios tienen mutaciones BRAF, pero los estudios que utilizaron una combinación de inhibidores de BRAF y MEK mostraron una tasa de respuesta baja (aproximadamente 5% con inhibición de BRAF sola y 12% con la combinación).
En el pasado, se pensaba que la presencia de una mutación BRAF podría hacer que un cáncer de colon no respondiera a un inhibidor de EGFR, pero esto parece depender de otros cambios genéticos en el tumor. En el caso del cáncer de colon, los tumores que tienen una mutación BRAF pero no una mutación KRAS pueden no responder bien a los inhibidores de EGFR como cetuximab o panitumumab).
Inhibidores BRAF + MEK + EGFR
Un estudio de 2019 encontró que el uso de terapia triple con el inhibidor de BRAF Mektovi, el inhibidor de MEK Braftovi y el inhibidor de EGFR Erbitux (cetuximab) resultó en una tasa de respuesta más alta y una supervivencia significativamente más larga entre las personas con una mutación de BRAF V600E.
Resistencia
Desafortunadamente, la mayoría de los tumores se vuelven resistentes a estas terapias dirigidas con el tiempo. Se están realizando investigaciones para evaluar las mutaciones de resistencia que se desarrollan con la esperanza de que se puedan identificar y tratar más objetivos cuando se produzca resistencia.
Una palabra de Verywell
La ciencia que rodea a las mutaciones BRAF es reciente, aunque ya existen aprobaciones que pueden extender tanto la duración como la calidad de vida de algunas personas que tienen tumores con las mutaciones. Las pruebas genómicas no solo permiten que más personas obtengan tratamientos efectivos, sino que hacerlo avanza nuestra comprensión de la historia natural del cáncer; algo que es importante a medida que se desarrollan nuevas terapias para combatir la enfermedad.
Sin embargo, dado que la ciencia avanza tan rápidamente, es difícil para cualquier médico mantenerse al tanto de todos los cambios con todos los cánceres. Aprender sobre su enfermedad, obtener una segunda (o tercera opinión), cuestionar los posibles ensayos clínicos y abogar por usted mismo son aspectos importantes para recibir la mejor atención posible para su cáncer.
Cómo defenderse a sí mismo como paciente con cáncer