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En julio de 2015, la FDA aprobó el nuevo medicamento Entresto (Novartis) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.El entusiasmo por este nuevo fármaco es alto entre los expertos en insuficiencia cardíaca, y por una buena razón. En un ensayo clínico grande (PARADIGM-HF), Entresto superó significativamente al enalapril, que actualmente es un pilar de la terapia para pacientes con insuficiencia cardíaca.
Entresto es el primero de la clase de medicamentos ARNI. Estos medicamentos combinan un inhibidor de ARB (en este caso, valsartán), con un inhibidor de neprilisina (sacubitril). La inhibición de neprilisina es la nueva característica de los medicamentos ARNI.
Cuando se inhibe la enzima neprilisina en pacientes con insuficiencia cardíaca, aumentan los niveles sanguíneos de péptidos natriuréticos. Debido a que los péptidos natriuréticos pueden ser beneficiosos en la insuficiencia cardíaca, los investigadores postularon que medicamentos como Entresto podrían mejorar el resultado de los pacientes con esta afección. Los resultados del estudio PARADIGM-HF muestran que los investigadores tenían razón.
¿Existe una desventaja de la inhibición de neprilisina?
Si bien Entresto pareció ser efectivo y seguro en el ensayo PARADIGM-HF, todavía hay algunas cosas que no sabemos sobre la inhibición de neprilisina a largo plazo.
La neprilisina tiene muchas acciones además de reducir los niveles de péptidos natriuréticos, y algunas de esas acciones parecen ser beneficiosas. Por lo tanto, es posible que inhibir la neprilisina no sea algo universalmente bueno.
En particular, la neprilisina reduce la acumulación de proteínas indeseables en el cuerpo, incluidas las proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y la amiloidosis, e incluso el cáncer de próstata. De hecho, los investigadores están buscando activamente medicamentos que puedan incrementar la actividad de la neprilisina, con la esperanza de que pueda ayudar a tratar o prevenir afecciones como estas. Por lo tanto, a pesar del hecho de que se informaron pocos efectos secundarios significativos con Entresto en el ensayo PARADIGM-HF, todavía puede haber una posibilidad de consecuencias significativas a largo plazo con un medicamento que inhibe la neprilisina.
En ninguna de mis investigaciones sobre Entresto pude encontrar siquiera una mención (ya sea de los investigadores o de Novartis) de las consecuencias potencialmente negativas de la inhibición crónica de neprilisina. Así que me comuniqué con Novartis para preguntarle si la empresa tiene pruebas, de una forma u otra, de que el uso de Entresto podría afectar el riesgo de enfermedades como el Alzheimer, la amiloidosis o el cáncer de próstata.
Respuestas de Novartis:
Después de unos días durante los cuales la empresa consultó a sus expertos, recibí esta respuesta de Novartis. Aquí es en su totalidad:
"La neprilisina está involucrada en una serie de procesos dentro del cuerpo, incluida la descomposición de una variedad de péptidos vasoactivos endógenos, que, al dirigirse a la neprilisina, Entresto ayuda a mejorar, lo que genera efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardíaca. La neprilisina es una de las muchas enzimas involucradas en la ruptura proteínas beta amiloides. Los datos del programa de desarrollo PARADIGM-HF, con más de 10.000 pacientes estudiados, no indican ningún efecto adverso relacionado con la amiloidosis, el Alzheimer o el cáncer de próstata con Entresto. Es importante señalar que los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un 50 % de tasa de mortalidad a los 5 años a pesar del tratamiento con las mejores terapias actuales, una tasa de muerte más alta que la mayoría de los cánceres. Entresto reduce la mortalidad, evita las hospitalizaciones y hace que las personas con HF-REF se sientan mejor ".
Me sorprendieron algunas cosas sobre esta respuesta. Primero, la empresa no estaba preparada con una respuesta inmediata a (lo que siento) es una pregunta bastante obvia e importante.
Además, la empresa no niega el riesgo de que la inhibición de la neprilisina empeore otros tipos de enfermedades graves. El hecho de que sus estudios no mostraran evidencia de tal empeoramiento es reconfortante, pero debemos señalar que los estudios con Entresto han sido todos de duración relativamente corta y que no está claro que los pacientes tratados con Entresto fueran monitoreados particularmente por amiloidosis, Alzheimer o cáncer de próstata.
Finalmente, la compañía sugiere que la insuficiencia cardíaca es una condición tan mala que incluso si su medicamento causara o empeorara estas enfermedades, valdría la pena correr el riesgo. Esto, obviamente, es una cuestión de juicio personal. El hecho de que un paciente considere que un riesgo vale la pena depende de su propia evaluación de los riesgos frente a los beneficios. Esta es una evaluación difícil de hacer, por supuesto, si no se mencionan todos los riesgos.
La línea de fondo
Entresto parece ser un fármaco atractivo para los pacientes con insuficiencia cardíaca y, sin duda, se utilizará mucho. Sin duda, ayudará a muchos pacientes con insuficiencia cardíaca a vivir más tiempo y con menos síntomas.
Pero específicamente debido a que Entresto tiene los ingredientes de un fármaco de gran éxito y, por lo tanto, un gran número de pacientes estarán expuestos a la inhibición de neprilisina por primera vez, será particularmente importante para Novartis (y la FDA) realizar estudios de poscomercialización cuidadosos, por lo que que cualquier efecto secundario "inesperado" pueda reconocerse y caracterizarse lo más rápidamente posible.
Guía de discusión del médico sobre insuficiencia cardíaca
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