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La enfermedad de Fabry es un trastorno genético poco común causado por defectos en una enzima que normalmente digiere ciertos compuestos liposolubles dentro de las células del cuerpo. Estos compuestos se acumulan en los lisosomas, que están presentes en las células y en todos los órganos, con el tiempo y causan daño. La enfermedad de Fabry puede afectar a muchos órganos diferentes, incluidos el corazón, los pulmones y los riñones, lo que produce una amplia gama de síntomas.La enfermedad de Fabry se considera una enfermedad de almacenamiento lisosómico y también una esfingolipidosis (un trastorno clasificado por la acumulación dañina de lípidos en el cuerpo). Se transmite a través del cromosoma X. La enfermedad fue reportada por primera vez en 1898 por los Dres. William Anderson y Johann Fabry, y también se la conoce como "deficiencia de alfa-galactosidasa A", en referencia a la enzima lisosomal que se vuelve ineficaz por mutaciones.
Dado que la afección es rara, la simple sospecha de que un individuo la padece puede conducir a pruebas de diagnóstico y, a su vez, a un diagnóstico.
Sinónimos de enfermedad de Fabry:
- Deficiencia de alfa-galactosidasa A
- Enfermedad de Anderson-Fabry
- Angioqueratoma corporis diffusum
- Angioqueratoma difuso
- Deficiencia de ceramida trihexosidasa
- Deficiencia de GLA
Síntomas
La edad a la que se desarrollan los síntomas, así como los síntomas específicos en sí mismos, pueden variar según el tipo de enfermedad de Fabry. En la enfermedad de Fabry clásica, los primeros síntomas aparecen durante la infancia o la adolescencia y siguen una progresión algo predecible de síntomas y manifestaciones a lo largo de la vida de una persona. Sin embargo, es posible que las personas con enfermedad de Fabry no desarrollen todos estos síntomas.
Los primeros signos de la enfermedad de Fabry incluyen dolor en los nervios de las manos y los pies, y pequeñas manchas oscuras en la piel, conocidas como angioqueratomas. Las manifestaciones posteriores pueden involucrar el sistema nervioso, una capacidad reducida para sudar, el corazón y los riñones. Algunas personas tienen una forma no clásica de la enfermedad de Fabry en la que los síntomas no aparecen hasta mucho más tarde en la vida y afectan a menos órganos.
Infancia / preadolescente a adolescencia:
- Dolor, entumecimiento o ardor de manos o pies
- Telangiectasias o "arañas vasculares" en los oídos u ojos
- Manchas pequeñas y oscuras en la piel (angioqueratoma), a menudo entre las caderas y las rodillas
- Problemas gastrointestinales que imitan el síndrome del intestino irritable, con dolor abdominal, calambres y deposiciones frecuentes
- Nublado de la córnea del ojo, o distrofia corneal, que es detectable por un oftalmólogo y generalmente nono deteriorar la visión
- Párpados superiores hinchados
- Fenómeno de Raynaud
Edad adulta:
- Telangiectasias más grandes
- Más angioqueratomas o pequeñas manchas oscuras en la piel
- Disminución de la capacidad para sudar y dificultad para regular la temperatura corporal.
- Linfedema o hinchazón de pies y piernas
Edad adulta, mediana edad y más allá:
- Enfermedad cardíaca, arritmias y problemas de la válvula mitral
- Nefropatía
- Trazos
- Síntomas similares a los de la esclerosis múltiple, es decir, síntomas irregulares del sistema nervioso
Con el tiempo, la enfermedad de Fabry puede provocar una afección cardíaca conocida como miocardiopatía restrictiva en la que el músculo cardíaco desarrolla un tipo de rigidez anormal. Si bien el músculo cardíaco rígido todavía puede contraerse o contraerse normalmente y, por lo tanto, puede bombear sangre, se vuelve cada vez menos capaz de relajarse por completo durante la fase diastólica o de llenado de los latidos cardíacos. El llenado restringido del corazón, que da nombre a esta afección, hace que la sangre retroceda cuando intenta ingresar a los ventrículos, lo que puede producir congestión en los pulmones y en otros órganos.
A medida que los pacientes con enfermedad de Fabry envejecen, el daño a los vasos sanguíneos pequeños también puede provocar problemas adicionales, como una función renal reducida. La enfermedad de Fabry también puede causar un problema en el sistema nervioso conocido como disautonomía. Estos problemas con el sistema nervioso autónomo, en particular, son responsables de la dificultad para regular la temperatura corporal y la incapacidad para sudar que experimentan algunas personas con enfermedad de Fabry.
Síntomas en mujeres
Es posible que las mujeres se vean tan gravemente afectadas como los hombres, pero debido a la genética ligada al cromosoma X de la enfermedad de Fabry, los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres.
Las mujeres con un cromosoma X afectado pueden ser portadoras asintomáticas de la enfermedad o pueden desarrollar síntomas, en cuyo caso los síntomas suelen ser más variables que en los hombres con enfermedad de Fabry clásica. Es de destacar que se ha informado que las mujeres con enfermedad de Fabry a menudo pueden recibir un diagnóstico erróneo de lupus u otras afecciones.
En casos más graves, las mujeres pueden tener un "síndrome de Fabry de tipo clásico", que se cree que ocurre cuando los cromosomas X normales se inactivan aleatoriamente en las células afectadas.
Otros síntomas
Las personas con la enfermedad de Fabry clásica pueden tener otros síntomas, incluidos síntomas en los pulmones, bronquitis crónica, sibilancias o dificultad para respirar. También pueden tener problemas con la mineralización ósea, incluida la osteopenia u osteoporosis. Se ha descrito dolor de espalda principalmente en el área de los riñones. En personas con síndrome de Fabry pueden producirse zumbidos en los oídos o tinnitus y vértigo. Las enfermedades mentales, como la depresión, la ansiedad y la fatiga crónica, también son comunes.
Causas
Para las personas afectadas por la enfermedad de Fabry, el problema comienza en los lisosomas. Los lisosomas son esas pequeñas bolsas de enzimas dentro de las células que ayudan a digerir o descomponer sustancias biológicas. Ayudan a limpiar, desechar y / o reciclar material que el cuerpo de otra manera no podría descomponer y que de otro modo se acumularía en el cuerpo.
Deficiencia de enzima lisosomal
Una de las enzimas que utilizan los lisosomas para digerir compuestos se llama alfa-galactosidasa A o alfa-Gal A. En la enfermedad de Fabry, esta enzima es defectuosa, por lo que la enfermedad de Fabry también se conoce como deficiencia de alfa-Gal A. Esta enzima normalmente descompone un tipo específico de grasa, o esfingolípido, llamado globotriaosilceramida.
En general, es posible que una enzima tenga un defecto y aún realice parte de su función normal. En la enfermedad de Fabry, cuanto mejor pueda hacer su trabajo esta enzima defectuosa, es menos probable que la persona presente síntomas. Se cree que, para tener síntomas de la enfermedad de Fabry, la actividad de la enzima debe reducirse a aproximadamente un 25% de lo normal.
Variantes de la enfermedad de Fabry
Se sabe que ocurren diferentes formas de la enfermedad de Fabry, según qué tan bien o mal funciona la enzima defectuosa. En las personas que tienen lo que ahora se llama "la forma clásica" de la enfermedad de Fabry, la enzima defectuosa realmente no funciona mucho. Esto da como resultado la acumulación de esfingolípidos en una amplia variedad de células, lo que provoca que los compuestos se depositen en una amplia variedad de tejidos, órganos y sistemas. En tales casos de deficiencia enzimática profunda, las células no pueden descomponer los glucoesfingolípidos, en particular uno llamado globotriaosilceramida, que se acumula con el tiempo en prácticamente todos los órganos, causando el daño celular y las lesiones asociadas con la enfermedad de Fabry.
Enfermedad de Fabry atípica o de inicio tardío
En otras formas de enfermedad de Fabry, la enzima aún funciona a tiempo parcial o con una actividad que es aproximadamente un 30% de lo normal. Estas formas se conocen como “enfermedad de Fabry atípica” o “enfermedad de Fabry de aparición tardía” y es posible que no reciban atención médica hasta que la persona haya alcanzado los 40, 50 o incluso décadas después. En estos casos, todavía hay efectos dañinos, a menudo en el corazón. Como tal, la enfermedad a veces se descubre accidentalmente en alguien que está siendo evaluado por problemas cardíacos inexplicables.
Patrón de herencia
La enfermedad de Fabry se hereda de manera ligada al cromosoma X, lo que significa que el gen mutado o defectuoso se encuentra en el cromosoma X. Los cromosomas X e Y son probablemente más conocidos por su papel en la determinación del género de un bebé como hombre o mujer. Las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Sin embargo, los cromosomas X e Y tienen muchos otros genes además de los que determinan el sexo de un niño. En el caso de la enfermedad de Fabry, el cromosoma X lleva el gen defectuoso que codifica la enzima alfa-Gal A.
Los hombres con enfermedad de Fabry transmiten su cromosoma X a todas sus hijas, de modo que todas las hijas de los hombres afectados portarán el gen de la enfermedad de Fabry. Los hombres afectados lo hacennotransmitir el gen de la enfermedad de Fabry aalgunade sus hijos, porque los hijos, por definición, reciben el cromosoma Y de su padre y no pueden heredar la enfermedad de Fabry de su padre.
Cuando una mujer con el gen Fabry tiene un hijo, existe una probabilidad de 50:50 de que le pase su cromosoma X normal al hijo.También existe un 50% de probabilidad de que cada niño nacido de una mujer con el gen Fabry herede el cromosoma X afectado y tenga el gen Fabry. Se cree que la enfermedad de Fabry afecta aproximadamente a uno de cada 40.000 a 60.000 hombres, mientras que en las mujeres se desconoce la prevalencia.
Diagnóstico
Dado que la enfermedad de Fabry es rara, el diagnóstico comienza con la sospecha de que una persona la padece. Síntomas como dolor en los nervios, intolerancia al calor, disminución de la capacidad para sudar, diarrea, dolor abdominal, manchas oscuras en la piel y orina espumosa pueden sugerir la enfermedad de Fabry.
La opacidad de la córnea del ojo, la hinchazón o el edema y los hallazgos cardíacos anormales también pueden ser pistas. Un historial de enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular, en el contexto de la enfermedad de Fabry, también puede ser una consideración en aquellos que son diagnosticados más tarde en la vida.
Luego, el diagnóstico se confirma mediante una variedad de pruebas, que pueden incluir pruebas enzimáticas y pruebas moleculares o genéticas. En el caso de aquellos con antecedentes familiares que sugieran enfermedad de Fabry (síntomas gastrointestinales inexplicables, dolor en las extremidades, enfermedad renal, accidente cerebrovascular o enfermedad cardíaca en uno o más miembros de la familia), la detección de toda la familia puede ser útil.
Prueba de enzimas
En los hombres sospechosos de tener la enfermedad de Fabry, se puede extraer sangre para determinar el nivel de actividad de la enzima alfa-Gal A en los glóbulos blancos o leucocitos. En pacientes con un tipo de enfermedad de Fabry que afecta principalmente al corazón, o la variante cardíaca de la enfermedad de Fabry, la actividad leucocitaria alfa-Gal A suele ser baja pero detectable, mientras que, en pacientes con enfermedad de Fabry clásica, la actividad enzimática puede ser indetectable. Esta prueba enzimática no detectará aproximadamente el 50% de los casos de enfermedad de Fabry en mujeres que tienen solo una copia del gen mutado y es posible que no detecte casos en hombres con variantes de la enfermedad de Fabry. Sin embargo, las pruebas genéticas siguen siendo aconsejables en todos los casos para determinar la mayor cantidad de información posible.
Prueba genética
El análisis del gen alfa-Gal A en busca de mutaciones se realiza para confirmar el diagnóstico de enfermedad de Fabry tanto en hombres como en mujeres. El análisis genético de rutina puede detectar una mutación, o variante de secuencia, en más del 97% de los hombres y mujeres con actividad anormal de alfa-Gal A. Hasta la fecha, se han encontrado cientos de mutaciones diferentes en el gen alfa-Gal A.
Biopsia
La biopsia del corazón generalmente no es necesaria en personas con problemas cardíacos asociados con la enfermedad de Fabry. Sin embargo, esto a veces se puede hacer cuando hay problemas con el ventrículo izquierdo del corazón y se desconoce el diagnóstico. En estos casos, los patólogos buscarían signos de depósito de glucoesfingolípidos a nivel celular. En algunos casos, se pueden realizar biopsias de otros tejidos, como la piel o los riñones. En casos muy raros, la enfermedad de Fabry se ha diagnosticado de forma incidental cuando los médicos han realizado biopsias en busca de causas de insuficiencia orgánica (más comúnmente insuficiencia renal).
Tratamiento
Hay una variedad de tratamientos que se utilizan para la enfermedad de Fabry, incluida la terapia de reemplazo enzimático; ahora incluso hay un medicamento más nuevo en el mercado diseñado para estabilizar las enzimas del cuerpo.
Terapia de reemplazo de enzimas
La alfa-galactosidasa A (alfa-Gal A) es la enzima deficiente en pacientes con enfermedad de Fabry, y el tratamiento de pacientes con la enfermedad implica principalmente reemplazar esta enzima faltante o deficiente.
Los hombres con enfermedad de Fabry clásica a menudo reciben terapia de reemplazo enzimático desde la niñez o tan pronto como se les diagnostica, incluso cuando los síntomas aún no han comenzado.
Las mujeres portadoras y los hombres con enfermedad de Fabry atípica, o los tipos de enfermedad de Fabry de aparición tardía, para quienes se conserva un nivel sólido de actividad enzimática, pueden beneficiarse del reemplazo enzimático si la enfermedad de Fabry comienza a tomar forma clínicamente, es decir, si se reduce la enzima. La actividad afecta el corazón, los riñones o el sistema nervioso. Las pautas actuales establecen que se debe considerar el reemplazo de enzimas y es apropiado una vez que haya evidencia de lesión en el riñón, corazón o sistema nervioso central atribuible a la enfermedad de Fabry, incluso en ausencia de otros síntomas típicos de Fabry.
Hay dos productos diferentes disponibles para el reemplazo enzimático, y ambos parecen funcionar igualmente bien, aunque no se han comparado uno al lado del otro en los estudios: agalsidasa alfa (Replagal) y agalsidasa beta (Fabrazyme), fármacos intravenosos que deben administrarse cada día. dos semanas.
Las pautas pediátricas citan la importancia de la terapia de reemplazo enzimático temprano en niños con enfermedad de Fabry, enfatizando que dicha terapia debe considerarse en hombres con enfermedad de Fabry clásica antes de la edad adulta, incluso si no muestran síntomas.
Otros tratamientos
Las personas con la enfermedad de Fabry reciben tratamiento para problemas con los riñones, el corazón y el sistema nervioso, así como otras complicaciones de la lesión de los tejidos inducida por la enfermedad de Fabry.
Se ha demostrado que un fármaco más nuevo llamado migalastat (Galafold) ayuda en algunos aspectos del curso de la enfermedad de Fabry en un subconjunto de pacientes con mutaciones "adecuadas". El fármaco actúa estabilizando la propia enzima disfuncional alfa-Gal A del cuerpo, ayudándolo a encontrar su camino hacia el lisosoma y a funcionar con más normalidad en pacientes que tienen mutaciones adecuadas. Galafold es el primer fármaco oral que ha demostrado ser útil en algunas personas con enfermedad de Fabry y, a partir del 10 de agosto de 2018, la FDA aprobó finalmente Galafold para pacientes adecuados con enfermedad de Fabry. Hay una prueba que determina si Galafold puede ayudar o no a la enzima defectuosa de una persona.
Una palabra de Verywell
Es importante saber que la enfermedad de Fabry es muy rara, pero a menudo se diagnostica erróneamente, dada su amplia gama de signos y síntomas inespecíficos. Debido a que la enfermedad de Fabry es tan rara, es posible que los médicos no piensen en ella de inmediato en la práctica de rutina.
Hay un viejo adagio en la línea de lo siguiente: cuando escuche cascos, piense en caballos, no en cebras. Una cebra, en la jerga médica estadounidense, se refiere a hacer un diagnóstico exótico cuando también encaja un diagnóstico simple y más común. En pacientes con enfermedad de Fabry, no es sorprendente, entonces, que sea común un diagnóstico erróneo inicial o dos con alguna otra condición. En encuestas sobre el tema se ha informado de una amplia gama de diagnósticos inicialmente considerados en pacientes con enfermedad de Fabry.