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La pseudoprogresión del cáncer, o el aparente empeoramiento de un cáncer cuando en realidad está mejorando, es un concepto relativamente nuevo en el tratamiento del cáncer. Con la excepción de un tipo de cáncer de cerebro, no fue hasta la introducción de medicamentos de inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control, que se volvió relativamente común ver que los tumores aumentaban de tamaño en los estudios de imágenes inicialmente, solo para disminuir de tamaño (o número de metástasis ) mas tarde.La pseudoprogresión es importante para comprender y manejar adecuadamente, ya que debe distinguirse de la verdadera progresión. Con una verdadera progresión, los inhibidores continuos de los puntos de control continuarían con una terapia que no es efectiva. Pero es importante continuar con los inhibidores de los puntos de control con pseudoprogresión, ya que los tumores eventualmente responderán a estos medicamentos, a veces con respuestas dramáticas y duraderas (mejoría duradera en el cáncer).
Visión general
La introducción de medicamentos de inmunoterapia ha cambiado las reglas del juego en el tratamiento del cáncer, pero ha traído consigo conceptos que no se ven (al menos no a menudo) con opciones de tratamiento anteriores. Algunos de estos incluyen:
- Respuestas duraderas: Una "respuesta duradera" es un término que se refiere a una respuesta duradera al tratamiento. Varias personas (pero todavía una minoría) con cánceres muy avanzados han visto cómo sus tumores están bien controlados y, a veces, desaparecen por completo sin evidencia de retorno. Y con los inhibidores de los puntos de control, a diferencia de los tratamientos como la quimioterapia, el tratamiento puede continuar funcionando incluso después de suspender el medicamento. Incluso se ha hablado de que algunas personas tratadas con estos medicamentos pueden curarse de sus cánceres en etapa 4. Esto no es sorprendente; Ha habido casos raros de remisión espontánea del cáncer y el mecanismo parece ser similar al de los fármacos de inmunoterapia.
- Hiperprogresión: En un pequeño porcentaje de personas, recibir inhibidores de puntos de control ha resultado en un crecimiento muy rápido de sus cánceres, más rápido de lo que se esperaría si el cáncer hubiera progresado a su propio ritmo.
- Pseudoprogresión: La pseudoprogresión de un cáncer se refiere a un aumento en el tamaño de un tumor o en la cantidad de metástasis en las pruebas de imagen, es decir no debido al crecimiento o diseminación del cáncer.
Desafortunadamente, aunque existen pruebas que pueden ayudar a predecir quién responderá mejor a estos medicamentos, en este momento no existen formas objetivas de predecir quién puede desarrollar hiperprogresión o pseudoprogresión.
Definiciones de pseudoprogresión
No existe una definición universalmente aceptada de pseudoprogresión, y la definición precisa varía entre estudios.
En un estudio de 2019 que analizó a personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas, se diagnosticó pseudoprogresión si se producía una respuesta definida por los criterios de respuesta en tumores sólidos (RECIST) después de una progresión definida por RECIST, con una disminución en el diámetro más grande de las lesiones diana por al menos el 30% desde el momento de la determinación de la progresión (no desde la línea de base).
En un estudio de 2018 en personas con melanoma metastásico, la pseudoprogresión se definió como un aumento de la carga tumoral en las imágenes del 25% o más en la semana 12, que no se confirmó como enfermedad progresiva en estudios de imágenes posteriores.
Mecanismo
La pseudoprogresión puede ocurrir debido a más de un mecanismo:
Infiltración inmunológica
Se cree que la pseudoprogresión a menudo se debe a las células inmunitarias que se infiltran y rodean un tumor en respuesta a los medicamentos de inmunoterapia. Si bien el tamaño de un tumor puede parecer aumentar de tamaño en las pruebas de imagen, el aumento aparente puede deberse a que las pruebas de imagen detectan tanto el tumor y las células inmunes circundantes. En las muestras de biopsia tomadas durante la pseudoprogresión, el tamaño real del tumor puede haber disminuido significativamente.
Cuando se ven nuevas metástasis en las imágenes con pseudoprogresión, se cree que las metástasis pequeñas (micrometástasis) ya estaban presentes antes de que se iniciara la inmunoterapia, pero debido a las células inmunes circundantes, ahora son lo suficientemente grandes como para ser vistas en estudios de imágenes.
Si bien este concepto es confuso, hemos visto cómo las células inmunes pueden causar una "masa" en un entorno diferente en el pasado. Los ganglios linfáticos agrandados o "glándulas inflamadas" que a menudo se encuentran con infecciones virales o faringitis estreptocócica están relacionados con la acumulación de células inmunitarias en los ganglios.
El concepto de pseudoprogresión puede ser difícil de entender, ya que requiere que pensemos en los tumores de una manera nueva. En el pasado, la mayoría de las discusiones sobre el cáncer se centraban únicamente en el tumor. En el momento actual, estamos aprendiendo que el microambiente tumoral-las células "normales" en el área que rodea un tumor - juegan un papel muy importante tanto en el crecimiento del tumor como en la respuesta al tratamiento. Es este microambiente tumoral el que probablemente sea responsable de los hallazgos observados con la pseudoprogresión en al menos algunos casos.
Respuesta tardía
Comprender cómo funcionan los medicamentos de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control) en comparación con otros tratamientos contra el cáncer también es útil cuando se analiza la respuesta a estos medicamentos. Los tratamientos como la quimioterapia y la radiación provocan la muerte de las células cancerosas casi de inmediato con el tratamiento y es posible que se observe una respuesta rápidamente. Dado que los inhibidores de puntos de control funcionan esencialmente quitando los frenos del propio sistema inmunológico del cuerpo, estos tratamientos pueden tardar más en funcionar. Una vez que las células inmunitarias pueden reconocer las células cancerosas, deben multiplicarse y viajar para infiltrarse en un tumor antes de causar la muerte de las células cancerosas. Durante este tiempo, un tumor puede seguir creciendo (respuesta retardada) antes de responder al fármaco.
Inhibidores de puntos de control y pseudoprogresión
La pseudoprogresión relacionada con la inmunoterapia se observó por primera vez en personas con melanoma metastásico tratadas con el inhibidor del punto de control Yervoy (ipilimumab). Desde entonces, el fenómeno también se ha observado con otras drogas de esta categoría. Hay tres subcategorías de inhibidores de puntos de control que actualmente están aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer (aunque con diferentes indicaciones).
Inhibidores de PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Inhibidores de PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Inhibidor de CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoma (cáncer de cerebro) y pseudoprogresión
Si bien este artículo se centra en los inhibidores de los puntos de control y la pseudoprogresión, se ha observado durante algún tiempo con el glioblastoma (un tipo de cáncer cerebral) y más aún con los tratamientos más nuevos. Las personas con glioblastoma tratadas con la combinación del fármaco de quimioterapia Temodor (temozolomida) y radiación tienen una alta incidencia de pseudoprogresión. Esto difiere de la pseudoprogresión que se analiza a continuación en que se pueden utilizar pruebas como la IRM de perfusión para distinguir la pseudoprogresión de la progresión real.
Terapias dirigidas y pseudoprogresión
También se ha observado un aumento en el tamaño de los tumores seguido de estabilización con los fármacos de terapia dirigida conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa. De hecho, esta es la razón por la que estos medicamentos a veces se continúan incluso si el cáncer parece progresar en los estudios de imágenes. Las quimioterapias son generalmente medicamentos para matar células que se administran a pacientes con cáncer con la intención de matar en su mayoría células cancerosas, pero inevitablemente también matan algunas células normales. Las terapias dirigidas son más específicas en el sentido de que están diseñadas para atacar una proteína en particular, que generalmente es el resultado de una mutación, de la célula cancerosa y, por lo tanto, matan las células malas de una manera más dirigida. Por último, la inmunoterapia libera las propias células de defensa del cuerpo para combatir el cáncer, en la mayoría de los casos también de una manera más específica.
Cánceres para los que se ha documentado una pseudoprogresión
Se ha observado pseudoprogresión con varios cánceres diferentes tratados con inhibidores de puntos de control, que incluyen:
- Melanoma
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Linfoma de Hodgkin
- Cáncer de vejiga (carcinoma urotelial)
- Cáncer de riñón (carcinoma de células renales)
Incidencia
La incidencia de pseudoprogresión es algo difícil de definir ya que no existe una definición universalmente aceptada y las medidas varían entre los estudios. La incidencia también parece variar entre los diferentes tipos de cáncer.Lo que es más seguro es que es probable que tanto la aparición de pseudoprogresión como nuestra comprensión del fenómeno aumenten a medida que estos fármacos se utilicen más comúnmente.
Melanoma
La incidencia de pseudoprogresión en la inmunoterapia parece ser más alta para el melanoma, con tasas que van del 4% al 10% según el estudio.
Cáncer de pulmón
Un gran estudio de 2019 publicado en el Revista de oncología torácica analizó las respuestas a Opdivo (nivolumab) en personas tratadas por cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En el estudio, el 20% de las personas respondió al fármaco mientras que el 53% experimentó progresión. La tasa de pseudoprogresión fue del 3%, y se observó con mayor frecuencia al principio (1 mes) con una respuesta a los 3 meses.
Un estudio diferente de 2018 publicado en Oncología JAMA encontró que la incidencia era del 4,7%.
Otros cánceres
También se ha observado con poca frecuencia pseudoprogresión en cáncer de riñón (carcinoma de células renales) y cáncer de vejiga (carcinoma urotelial). Dado que el primer fármaco de inmunoterapia fue aprobado para el cáncer de mama en 2019, no se sabrá durante algún tiempo cuál es la verdadera incidencia en estos otros cánceres.
¿Cuándo ocurre?
La pseudoprogresión es más común en las primeras semanas después del inicio del tratamiento con inmunoterapia, pero se ha observado hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento. El tiempo promedio de respuesta en las pruebas de imágenes (cuando el tumor comienza a disminuir de tamaño en las exploraciones) es de 6 meses.
Diagnóstico
Antes de comenzar la inmunoterapia, es difícil saber si puede ocurrir una pseudoprogresión. Aunque existen pruebas que tienen cierto valor para predecir quién puede responder a estos medicamentos (como los niveles de PD-L1 (expresión), la carga de mutación tumoral, los linfocitos infiltrantes del tumor, etc.), estas pruebas no se han asociado con la presencia de ausencia de pseudoprogresión hasta la fecha.
Por lo tanto, no es normalmente hasta que se observa un aumento en el tamaño del tumor en una exploración que se puede sospechar el diagnóstico de pseudoprogresión. En ese momento, es importante tratar de distinguir la pseudoprogresión de la verdadera progresión del tumor; un proceso que sigue siendo un desafío a pesar del desarrollo de criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunológico que se han desarrollado.
Pruebas de imagen
Se ha pensado que, dado que las exploraciones por PET son una "prueba funcional" (detectan la actividad metabólica de un tumor) en lugar de una prueba "estructural" (como la TC o la RM), las exploraciones por PET pueden ayudar a distinguir la pseudoprogresión de la progresión verdadera. Desafortunadamente, la infiltración de células inmunes dentro y alrededor de un tumor puede conducir a un aumento de la actividad metabólica y los resultados de la PET pueden imitar la verdadera progresión de un tumor.
En algunos casos, los cambios en las pruebas de imagen pueden indicar que es más probable una verdadera progresión. Las metástasis nuevas en órganos donde no había metástasis previamente (por ejemplo, en el cerebro, los huesos u otros órganos) aumentan las posibilidades de que un cambio represente una progresión verdadera. Dicho esto, la aparición de pequeñas metástasis puede deberse a que las células inmunitarias se congregan alrededor de un sitio de metástasis que estaba presente antes de que se iniciara el tratamiento, pero que aún es demasiado pequeño para ser detectado por las pruebas de imagen disponibles.
Resultados de la biopsia de tejido
Una biopsia de un tumor tomada durante la pseudoprogresión puede mostrar infiltración de linfocitos en el tumor. Dicho esto, las biopsias son invasivas y, a veces, muy difíciles de realizar según la ubicación del tumor.
Síntomas clínicos
Una variable muy importante al intentar distinguir entre pseudoprogresión y progresión verdadera son los síntomas del paciente. Si una persona se somete a pruebas de diagnóstico por imágenes que muestran un aumento en el tamaño de un tumor, pero se mantiene estable o mejora, es más probable que se trate de una pseudoprogresión. Por el contrario, si un tumor está aumentando y una persona tiene síntomas que empeoran, síntomas nuevos o un deterioro general de la salud, es más probable que se trate de una verdadera progresión.
Confirmación de pseudoprogresión
Si se sospecha una pseudoprogresión, generalmente se realizan exploraciones de seguimiento, pero no existen pautas generales sobre la frecuencia de estas exploraciones. Algunos médicos recomiendan una exploración en cuatro u ocho semanas, pero puede que pase más tiempo antes de que se sepa si un aumento en la carga tumoral se debe a una pseudoprogresión o una progresión real.
ADN del tumor circulante (ctDNA)
En el futuro, el ADN tumoral circulante detectado en muestras de sangre (muestras de biopsia líquida) puede ser útil para distinguir la pseudoprogresión de la progresión verdadera, al menos con algunos cánceres.
Un estudio de 2018 publicado en Oncología JAMA encontró que la medición del ctDNA podría distinguir de manera confiable la pseudoprogresión de la verdadera progresión en personas con melanoma metastásico que fueron tratadas con inhibidores de puntos de control. Con la pseudoprogresión, se esperaría que la cantidad de ADN tumoral circulante (fragmentos de ADN del tumor en el torrente sanguíneo) disminuyera, mientras que se esperaría que aumentara en la verdadera progresión (si el tumor realmente estuviera creciendo y empeorando). El estudio encontró que el ctDNA era muy sensible (90%) en el sentido de que muy pocas personas que tenían una verdadera progresión tenían un perfil de ctDNA favorable. Asimismo, se encontró que el ctDNA era muy sensible (100%) ya que todas las personas que tenían pseudoprogresión tenían un perfil de ctDNA favorable.
La medición del ctDNA solo era aplicable para aquellos que tenían mutaciones tumorales que podían identificarse (70% de aquellos con melanoma) y es poco probable (en este momento, de todos modos) que sea un buen método para evaluar la pseudoprogresión en personas con tumores que no lo tienen tienen mutaciones identificables.
Diagnóstico diferencial
Si se observa progresión en los estudios de imágenes, es importante intentar distinguir si se debe a una verdadera progresión, hiperprogresión, un efecto secundario del fármaco de inmunoterapia o pseudoprogresión. En el momento actual, no hay un análisis de sangre o signos en las películas de imágenes que sean útiles para hacer estas distinciones. El diagnóstico diferencial de la pseudoprogresión incluye:
- Verdadera progresión: Una verdadera progresión significa que un tumor continúa creciendo a pesar del uso de inmunoterapia, con un crecimiento similar al que se esperaría si no se administrara ningún tratamiento.
- Hiperprogresión: En una pequeña cantidad de personas que reciben inhibidores de puntos de control, puede crecer un tumor Más rápido de lo que se esperaría si no se administrara ningún tratamiento. La hiperprogresión no tiene una definición universalmente aceptada, pero las medidas que se han utilizado en los estudios incluyen un tiempo hasta el fracaso del tratamiento de menos de dos meses, un aumento de al menos un 50% en la carga tumoral en comparación con la anterior al tratamiento, o más aumento de dos veces en el paso o tasa de progresión.
- Enfermedad pulmonar intersticial: La inmunoterapia a veces puede causar enfermedad pulmonar intersticial y un efecto adverso. Los hallazgos pueden ser difíciles de distinguir al principio de un tumor pulmonar (o metástasis pulmonares) que está creciendo.
Toma de decisiones
No existen pautas específicas sobre cómo abordar una posible pseudoprogresión, sino que los cambios en las imágenes, los síntomas clínicos y otros hallazgos deben sopesarse para cada persona. Si bien la falta de una respuesta rápida al tratamiento en el pasado a menudo llevó a la conclusión de que un tratamiento era ineficaz, es importante con los medicamentos de inmunoterapia no detener un tratamiento que podría resultar efectivo; a veces con respuestas que rara vez se habían visto antes en el tratamiento del cáncer avanzado.
Manejo / Tratamiento
El tratamiento de un tumor (o metástasis) que parece estar aumentando de tamaño en los estudios de imágenes depende de un juicio clínico cuidadoso y debe individualizarse para cada persona.
Si se sospecha seudoprogresión pero el paciente está estable, la inmunoterapia generalmente se continúa pero con pruebas de imagen de seguimiento cuidadosas. No hay un protocolo establecido en este momento, pero muchos médicos revisarán las exploraciones en cuatro a ocho semanas. Dicho esto, en algunos casos no se ha observado una respuesta al tratamiento durante hasta 12 semanas con pseudoprogresión.
Pronóstico
A las personas que tienen pseudoprogresión ciertamente les va mejor que a las que tienen una verdadera progresión, pero muchas personas se preguntan sobre los resultados de las personas que tienen pseudoprogresión en comparación con las personas que responden de inmediato a estos medicamentos. En general, las personas que tienen pseudoprogresión tienden a tener resultados similares a aquellos que no tienen pseudoprogresión.
Un estudio de 2016 que analizó a personas con diferentes cánceres avanzados, incluidos melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de mama tratados con inhibidores de puntos de control, encontró que la pseudoprogresión era relativamente poco común, pero indicó una alta probabilidad de que las personas sobrevivieran más de un año.
Albardilla
Si bien los tratamientos para cánceres avanzados como el cáncer de pulmón y el melanoma han mejorado mucho en los últimos años, también han traído consigo la ansiedad de esperar. A menudo, las pruebas iniciales para estos cánceres incluyen la secuenciación de próxima generación, pruebas que pueden no arrojar resultados durante dos a cuatro semanas. Este tiempo de espera, aunque prolongado, es importante para tratar adecuadamente la enfermedad. Por ejemplo, las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas que tienen mutaciones genéticas y otras alteraciones genómicas en sus tumores suelen estar mejor atendidas con terapias dirigidas y la inmunoterapia podría causar más daño que bien.
De otra manera, esperar a ver si un aumento en el tamaño de un tumor en una exploración es pseudoprogresión o no puede ser desgarrador, ya que la gente se pregunta si el tratamiento que están recibiendo está haciendo algo en absoluto. Ya familiarizado con la ansiedad relacionada con la espera de los resultados de la exploración (ansiedad por la exploración), esto puede ser un desafío.
No existe una solución simple para la ansiedad, pero conectarse con otros, especialmente aquellos que se han enfrentado a un juego de espera similar, puede no tener precio. Algunas personas pueden tener grupos de apoyo en su comunidad, pero las comunidades de apoyo para el cáncer en línea permiten a las personas ponerse en contacto con otras personas que enfrentan un viaje muy similar las 24 horas del día, los 7 días de la semana.
Para los amigos y la familia, la ansiedad también puede ser intensa, y es posible que se encuentre tratando de educar a sus seres queridos sobre la importancia de esperar. Con suerte, a medida que el público conozca mejor estas nuevas terapias, la visión histórica de que el tratamiento debe iniciarse de inmediato y si un tratamiento no funciona de inmediato, debe interrumpirse, será reemplazada por una comprensión de por qué esto ha cambiado ahora.