Contenido
- Patrones de herencia
- Causas
- Síntomas
- Fenotipos masculinos de ALD
- Síntomas femeninos de ALD
- Diagnóstico
- Detección de ALD
- Tratamiento
- Trasplante de células madre
- Terapia de reemplazamiento de hormonas
- Aceite de Lorenzo
La ALD es un trastorno genético extremadamente raro que afecta a una de cada 20.000 a 50.000 personas en todo el mundo, en su mayoría hombres, y se puede diagnosticar definitivamente con una prueba genética capaz de detectar una mutación conocida como ABCD1 en el cromosoma X. La misma prueba se puede utilizar para la detección prenatal, del recién nacido y antes de la concepción.
Si bien el inicio de los síntomas puede variar desde la primera infancia hasta la edad adulta tardía, los niños más pequeños son los más gravemente afectados y la muerte suele ocurrir entre uno y diez años después de la primera aparición de los síntomas.
Patrones de herencia
Los síntomas de la ALD pueden variar según el sexo y la etapa de la vida en la que aparecen por primera vez. La ALD es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, lo que significa que la mutación genética se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos que determinan el sexo de una persona. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX) y los hombres tienen un cromosoma X y uno Y (XY).
En términos generales, los hombres son los más afectados por un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, mientras que las mujeres generalmente son portadoras de la mutación. Hay varias razones para esto:
- Si una pareja tiene un niño, la madre aportará el cromosoma X con la mutación ABCD1, mientras que el padre aportará el cromosoma Y. Dado que la mayoría de las madres tendrán un cromosoma X afectado y un cromosoma X normal, un niño tendrá una probabilidad del 50/50 de heredar ALD.
- Si la pareja tiene una niña, es extremadamente raro que la madre y el padre contribuyan con la mutación ABCD1. En la mayoría de los casos, la niña tendrá un cromosoma X normal. En este caso, la enfermedad puede desarrollarse pero ser mucho más leve ya que el cromosoma X normal dominará sobre el cromosoma X con la mutación recesiva ABCD1.
Causas
Una mutación del gen ABCD1 provoca el agotamiento de una proteína que el cuerpo necesita para descomponer las moléculas de grasa conocidas como ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA). La acumulación resultante de VLCFA parece tener un efecto inflamatorio, destruyendo gradualmente la vaina de mielina de las células que componen la sustancia blanca del cerebro. También afecta directamente la función de las glándulas suprarrenales y los testículos, los cuales producen hormonas.
Aún no está claro por qué estas células se ven afectadas y no otras, dado que la concentración de VLCFA será la misma en todo el cuerpo. Además, las concentraciones altas de VLCFA en la sangre no se corresponden necesariamente con los síntomas de ALD. De hecho, algunas personas con alta concentración tendrán síntomas más leves, mientras que las mujeres a veces tendrán valores de VLCFA completamente normales en la sangre.
Sin embargo, en términos generales, el 99 por ciento de los hombres con la mutación ABCD1 tendrán concentraciones anormales de VLCFA.
Síntomas
Incluso si un niño hereda la mutación ABCD1, los síntomas que pueden experimentar pueden variar drásticamente. Al final, puede haber muchas variaciones diferentes de la mutación (genotipos), cada una de las cuales corresponde a una expresión diferente de la enfermedad (fenotipo).
Si bien los científicos aún no comprenden completamente estas variaciones, han podido describir los fenotipos basándose en características compartidas en hombres y mujeres, específicamente la edad de inicio y el curso típico de la enfermedad.
Fenotipos masculinos de ALD
Alrededor del 35 por ciento de los casos de ALD se desarrollan antes de los 11 años. Si bien los hombres de 21 a 37 años representan un grupo aún mayor (46 por ciento), las manifestaciones de la enfermedad a menudo serán menos graves y, en algunos casos, nunca progresarán más allá de un cierta etapa.
Los cuatro fenotipos masculinos más comunes pueden describirse de la siguiente manera:
- ALD cerebral infantil ocurre entre las edades de 4 y 8 y se asocia con una disminución en la función neurológica, que incluye trastorno por déficit de atención, inestabilidad emocional, hiperactividad y conductas disruptivas y que conduce a convulsiones, espasticidad, incontinencia, pérdida de habilidades motoras, ceguera y eventuales demencia que no responde.
- ALD adolescente ocurre entre los 11 y los 21 años con los mismos síntomas que la ALD cerebral infantil, aunque se desarrolla a un ritmo más lento.
- Adrenomieloneuropatía (AMN) se produce entre los 21 y los 37 años y se caracteriza por dolor nervioso progresivo (neuropatía), deterioro de la función motora y sensorial y disfunción sexual. Alrededor del 40 por ciento progresará a ALD cerebral.
- ALD adulto es un tipo que presenta todas las características de la ALD cerebral, pero sin los síntomas de AMN anteriores.
Muchos niños menores de 8 años con ALD no experimentarán la forma cerebral de la enfermedad, sino que desarrollarán la enfermedad de Addison, un trastorno en el que las glándulas suprarrenales no producen suficientes hormonas para que el cuerpo funcione normalmente. También conocida como insuficiencia suprarrenal, los síntomas tienden a ser inespecíficos e incluyen fatiga, náuseas, oscurecimiento de la piel y mareos al ponerse de pie.
Hay algunas personas con la mutación ABCD1 que no desarrollan ningún síntoma de ALD en absoluto. Es difícil decir cuántos se dan que la ALD generalmente solo se diagnostica si aparecen síntomas. Es solo si se realiza la prueba de detección del recién nacido que se puede identificar y rastrear a un niño (más sobre las pruebas a continuación).
Síntomas femeninos de ALD
Los síntomas de ALD en las mujeres tienden a desarrollarse solo en la edad adulta y serán considerablemente más leves que los de los hombres. De hecho, la mayoría de las mujeres menores de 30 años no tendrán ningún síntoma. La única excepción es la enfermedad de Addison, que puede aparecer a cualquier edad pero afecta solo al 1 por ciento de las mujeres con ALD.
Por lo general, solo después de los 40 años aparecen por primera vez los síntomas característicos, que se clasifican en términos generales según los siguientes fenotipos:
- Mielopatía leve afectará al 55 por ciento de las mujeres con ALD, causando sensaciones anormales y a veces incómodas en las piernas, así como reflejos exagerados.
- Mielopatía moderada a grave, que afecta al 15 por ciento de las mujeres, se caracteriza por síntomas de la AMN masculina, aunque más leve.
- ALD cerebral solo afecta a alrededor del 2 por ciento de las mujeres con ALD.
Diagnóstico
La ALD puede ser difícil de detectar debido a que la enfermedad tiene muchas variaciones y a menudo se confunde con otros trastornos más comunes, particularmente en las primeras etapas.Esto incluye el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la esclerosis múltiple (EM), otra enfermedad causada por la desmielinización de los nervios.
Si se sospecha de ALD, el primer paso sería medir la concentración de VLCFA en una muestra de sangre. Esto se realiza con una prueba conocida como cromatografía de gases-espectrometría de masas, que puede detectar y medir compuestos específicos en función de sus propiedades de absorción de luz. Si los valores de VLCFA son altos, se realizarán pruebas genéticas para confirmar la presencia de la mutación ABDC1.
Si se identifican síntomas cerebrales, se puede solicitar una prueba de diagnóstico por imágenes conocida como resonancia magnética (IRM). Una resonancia magnética, que utiliza campos magnéticos y ondas de radio para visualizar órganos, puede medir cambios diminutos en la materia blanca del cerebro. Los cambios, si los hay, pueden medirse mediante un sistema conocido como puntuación de Loes, que clasifica la gravedad de las anomalías cerebrales en una escala de 0 a 34. Cualquier puntuación superior a 14 se considera grave.
Detección de ALD
Las pruebas genéticas también se pueden utilizar para detectar la mutación ABCD1 en mujeres embarazadas y recién nacidos. ALD se agregó al Panel de detección uniforme recomendado (RUSP), la lista federal de enfermedades genéticas recomendadas para las pruebas estatales de detección del recién nacido, en 2016.
El desafío de la detección, por supuesto, es que la presencia de la mutación ABCD1 no puede predecir qué tan severos podrían ser los síntomas, si los hubiera. Por otro lado, puede ayudar a garantizar que el tratamiento se administre de inmediato cuando se presenten los síntomas.
La prueba genética también se puede utilizar para la detección previa a la concepción. En tal caso, si una mujer da positivo para la mutación ABCD1, lo que significa que uno de sus cromosomas X porta la mutación ABCD1, la pareja tendrá un 50 por ciento de posibilidades de tener un hijo con alguna forma de ALD. Si la madre da positivo, también se puede hacer la prueba al padre, pero es muy poco probable que él también sea portador de la mutación ABCD1 a menos que tenga ALD y no se le haya diagnosticado.
Tratamiento
La identificación temprana de la mutación ABCD1 es vital para brindar un tratamiento eficaz de la ALD. De los tratamientos que se utilizan actualmente, solo un trasplante de células madre sanguíneas (también conocido como trasplante de células madre hematopoyéticas) puede detener la pérdida de mielina que es fundamental para el desarrollo de la ALD cerebral.
Mientras tanto, la terapia de reemplazo hormonal se puede usar para tratar la enfermedad de Addison. Por su parte, el aceite de Lorenzo, una intervención dietética, sigue siendo un tratamiento muy controvertido con poca evidencia clínica que respalde su uso.
Trasplante de células madre
Un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es un proceso complejo en el que un niño con ALD se expondría primero a dosis altas de quimioterapia y posiblemente a radiación para debilitar el sistema inmunológico de modo que no rechace las células madre donadas. Posteriormente, las células madre de un donante compatible se recolectarían de la médula ósea o de la sangre circulante y se transfundirían al receptor.
A medida que la médula ósea comienza a "adoptar" estas células, comenzará a producir las proteínas capaces de romper los VLCFA acumulados, generalmente en meses o incluso semanas.
Si bien se ha demostrado que el TCMH prolonga la vida y previene los aspectos más devastadores de la ALD, la eficacia del tratamiento puede variar. Además, el proceso en sí es tan exigente que algunos niños, despojados de sus defensas inmunitarias, morirán de infección antes de que se puedan lograr los beneficios del tratamiento. Es por esta razón que el TCMH solo se realiza si se desarrollan síntomas de ALD cerebral, es decir, en niños u hombres.
El primer trasplante exitoso tuvo lugar en 1990 y desde entonces se han realizado muchos otros. Los niños responden mejor que los adultos y, por lo general, demuestran una mejora notable en sus puntajes Loes (una calificación de la gravedad de las anomalías en el cerebro que se encuentran en la resonancia magnética). Si bien un trasplante no mejora necesariamente todos los síntomas, parece prevenir un mayor deterioro de la función neurológica o psiquiátrica, según una investigación de la Universidad de Minnesota.
Lo único que el TCMH no restaura es la insuficiencia suprarrenal.
Cuando se realiza en hombres, el TCMH parece detener los síntomas de la ALD en lugar de revertirlos. Si bien la función mental generalmente se estabiliza, las funciones motoras tienden a deteriorarse a pesar del tratamiento. Además, según un estudio del Hospital Necker-Enfants Malades de París, el riesgo de muerte relacionada con el trasplante es alto. De los 14 varones adultos incluidos en la investigación, seis murieron como resultado directo de una infección postrasplante.
Terapia de reemplazamiento de hormonas
Dado que la insuficiencia suprarrenal, también conocida como enfermedad de Addison, no se puede revertir con un trasplante de células madre, se necesita la terapia de reemplazo hormonal (TRH) para reemplazar las hormonas que no producen las glándulas suprarrenales.
Según la gravedad de los síntomas, esto puede involucrar:
- Medicamentos corticosteroides orales como prednisona o Cortef (hidrocortisona) tomados de una a tres veces al día
- Florinef oral (acetato de fludrocortisona) tomado una o dos veces al día
Se pueden administrar inyecciones de corticosteroides si no puede tolerar las versiones orales. Los efectos secundarios de la TRH incluyen:
- Náusea
- Dolores de cabeza
- Insomnio
- Cambios de humor
- Cicatrización lenta de heridas
- Moretones con facilidad
- Debilidad muscular
- Cambios menstruales
- Espasmos
- Hipertensión
- Osteoporosis
- Glaucoma
Aceite de Lorenzo
El aceite de Lorenzo fue un tratamiento desarrollado por Augusto y Michaela Odone en 1985 como un último esfuerzo para curar a su hijo, Lorenzo, que ya había experimentado síntomas cerebrales graves de ALD. Inicialmente se creía que el tratamiento, compuesto por aceite de colza y aceite de oliva, detenía e incluso revertía el curso de la enfermedad.
Si bien el aceite de Lorenzo puede, de hecho, normalizar las concentraciones de VLCFA en la sangre, no se ha demostrado que su uso ralentice el deterioro neurológico ni mejore la función suprarrenal. Esto sugiere que VLCFA juega un papel menos importante en la progresión de la enfermedad una vez que se ha establecido.
Además, no hay evidencia de que el aceite de Lorenzo pueda prevenir o retrasar el desarrollo de ALD en personas con la mutación ABCD1 que no tienen síntomas, lo que destaca aún más cuánto necesitamos aprender sobre la enfermedad.