Contenido
- Respuesta al bloqueo de puntos de control inmunológico: biomarcadores
- Estado de reparación no coincidente
- El cáncer y el sistema inmunológico: una interacción compleja
- Una palabra de Verywell
La buena noticia es que con el reciente éxito de los medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunitarios, se ha revitalizado el uso de la inmunoterapia para tratar el cáncer. Ahora, además de desarrollar más inhibidores de puntos de control inmunitarios, los investigadores están encontrando formas de identificar mejor a los mejores candidatos para tales fármacos.
En otras palabras, los expertos quieren reconstruir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de este tipo de inmunoterapia, es decir, qué cáncer tiene más probabilidades de encogerse o incluso desaparecer como resultado de este tratamiento.
Las respuestas no son sencillas, por lo que vale la pena tomarse un tiempo para comprender los conceptos básicos de esta investigación avanzada.
Respuesta al bloqueo de puntos de control inmunológico: biomarcadores
Los investigadores están investigando formas de identificar qué inmunoterapias serán más efectivas para cada paciente. Idealmente, un oncólogo (un médico que se especializa en el tratamiento del cáncer) quisiera analizar las células cancerosas de una persona en busca de un biomarcador (o múltiples biomarcadores).
Estos biomarcadores predecirían la probabilidad de que una persona responda a una inmunoterapia específica. De esta manera, el tiempo y la posibilidad de efectos adversos no se pierden en un fármaco que ya se sabe que es menos eficaz para ese tipo de célula cancerosa.
Tres ejemplos de biomarcadores del cáncer que pueden ayudar a predecir la respuesta de una persona a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios incluyen:
- Expresión de PD-L1 (si las células dentro de un tumor expresan una proteína llamada ligando 1 de muerte programada)
- Carga mutacional (si las células dentro de un tumor tienen altas tasas de mutaciones genéticas)
- Estado de reparación de desajustes (si las células dentro de un tumor son deficientes o competentes en la reparación de desajustes)
Exploremos estos tres biomarcadores con más detalle. De esta manera, puede comprender un poco de la ciencia detrás de por qué un inhibidor de puntos de control del sistema inmunológico puede funcionar para una persona y no para otra.
Expresión PD-L1
PDL-1 es una proteína que se expresa en la superficie de algunas células cancerosas. Su propósito es engañar al sistema inmunológico para que piense que esas células cancerosas son saludables o "buenas". De esta manera, el tumor evita un ataque del sistema inmunológico, una táctica furtiva pero sofisticada y evasiva.
Sin embargo, ahora existen medicamentos que bloquean PD-L1. De esta manera, el sistema inmunológico detecta el cáncer porque las células cancerosas han perdido su máscara, por así decirlo. Los medicamentos que bloquean PD-L1 se denominan inhibidores de los puntos de control del sistema inmunológico e incluyen:
- Tecentriq (atezolizumab): bloquea PD-L1
- Bavencio (avelumab): bloques PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): bloquea PD-L1
Estos medicamentos han sido útiles en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, como el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de piel de células de Merkel.
También existen inhibidores de puntos de control inmunitarios que bloquean PD-1 (que se une a PD-L1 y también puede ser expresado por células cancerosas), y estos incluyen:
- Opdivo (nivolumab): bloquea PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): bloquea PD-1
La investigación muestra que estos medicamentos son útiles en el tratamiento de cánceres como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin.
En la búsqueda de biomarcadores que pudieran determinar la probabilidad de que una persona responda a uno de los medicamentos anteriores, los investigadores han comenzado a analizar las células cancerosas para detectar PD-L1. De hecho, aunque la investigación muestra que la expresión de PD-L1 es el factor más estrechamente relacionado con la respuesta a un bloqueador de PD-L1 o PD-1, aún se necesitan más investigaciones.
En otras palabras, la expresión de PD-L1 por sí sola puede no ser un indicador suficiente de si el cáncer de una persona se reducirá o desaparecerá con uno de los medicamentos mencionados anteriormente. No es un biomarcador perfecto, pero hasta ahora es bueno.
Carga mutacional
Además de la expresión de PD-L1 en las células cancerosas, los investigadores han estudiado el vínculo entre la carga mutacional de un tumor y su respuesta a un inhibidor del punto de control inmunológico.
Primero, para comprender qué es una carga mutacional, debe comprender qué es una mutación y cómo se relaciona con el cáncer.
¿Qué es una mutación?
Una mutación es un cambio en la secuencia de ADN que forma un gen. Las mutaciones pueden ser hereditarias (lo que significa que se transmitieron de sus padres) o adquiridas.
Con las mutaciones adquiridas, la mutación solo está presente en las células somáticas (todas las células del cuerpo, excepto los óvulos y los espermatozoides), por lo que no se pueden transmitir a la siguiente generación. Las mutaciones adquiridas pueden ocurrir por factores ambientales, como el daño solar o el tabaquismo, o por un error que ocurre cuando el ADN de una célula se copia a sí mismo (lo que se denomina replicación).
Al igual que en las células normales, las mutaciones adquiridas también ocurren en las células cancerosas, y ciertos tipos de cánceres tienen tasas más altas de mutaciones que otros. Por ejemplo, dos tipos de cáncer que tienen una gran cantidad de mutaciones somáticas son el cáncer de pulmón, por exposición al humo del cigarrillo, y el melanoma, por exposición al sol.
¿Qué es una carga mutacional alta?
Hay investigaciones que sugieren que los tumores con altas tasas de mutaciones somáticas (mayor carga mutacional) tienen más probabilidades de responder a los inhibidores de puntos de control inmunitarios que los tumores con tasas más bajas de mutaciones genéticas.
Esto tiene sentido porque, con más mutaciones, teóricamente un tumor sería más reconocible para el sistema inmunológico de una persona. En otras palabras, es difícil esconderse con todas esas anomalías en la secuencia genética.
De hecho, estas nuevas secuencias de genes terminan creando nuevas proteínas específicas del tumor llamadas neoantígenos. Son estos neoantígenos los que, con suerte, son reconocidos por el sistema inmunológico y atacados (llamados neoantígenos inmunogénicos del cáncer porque provocan una respuesta inmunitaria).
Estado de reparación no coincidente
El cuerpo humano pasa por un proceso de reparación constante para corregir los errores del ADN que se cometen durante la replicación celular. Este proceso para reparar errores de ADN se llama reparación de desajustes.
La investigación sobre los inhibidores de los puntos de control inmunitarios ha revelado que el estado de reparación de desajustes de un tumor puede usarse para predecir la respuesta de una persona a la inmunoterapia. Específicamente, los tumores que son deficientes en la reparación de desajustes (lo que significa que ambas copias del gen de reparación de desajustes están mutadas o silenciadas) no pueden reparar los errores del ADN.
Si las células cancerosas tienen una capacidad disminuida para reparar el daño del ADN, pueden acumular muchas mutaciones que las hacen reconocibles para el sistema inmunológico. En otras palabras, comienzan a verse cada vez más diferentes de las células normales (no cancerosas).
La investigación muestra que los cánceres con deficiencias en la reparación de desajustes contienen muchos glóbulos blancos que han abandonado el torrente sanguíneo para ingresar al tumor, un signo de una respuesta inmune sólida y una indicación de que este cáncer es mucho más vulnerable a la inmunoterapia.
Esto contrasta con los cánceres competentes en la reparación de desajustes, que muestran poca infiltración de tumores de glóbulos blancos.
El cáncer y el sistema inmunológico: una interacción compleja
La aparición de inmunoterapias que se dirigen a las proteínas de los puntos de control ha traído emoción y esperanza a quienes tratan y padecen el cáncer. Pero dado el biomarcador imperfecto de la expresión de PD-L1, es necesario identificar e investigar otros biomarcadores fiables. Si bien la carga mutacional y el desajuste de reparación del ADN son excelentes comienzos, las pruebas aún deben validarse para su uso en pacientes.
Con eso, la determinación de la probabilidad de que una persona responda a una inmunoterapia específica probablemente provenga de un análisis de múltiples tipos de datos: el perfil genético del tumor, por así decirlo.
Una palabra de Verywell
Como nota final, es importante no empantanarse demasiado con los complejos detalles que se presentan aquí.
Más bien, comprenda que, si bien son prometedores y extremadamente emocionantes, los inhibidores de puntos de control inmunitarios solo están aprobados por la FDA para tratar tipos y estadios específicos de cáncer. Pueden o no ser la respuesta para usted o un ser querido, pero demuestran un enorme progreso en el desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer. De cualquier manera, mantén la esperanza y continúa tu viaje de resistencia.