Contenido
- Descripción general de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS)
- Cómo los SNP pueden afectar la biología
- Cómo se hacen: métodos y resultados
- Limitaciones
- Impacto potencial y aplicaciones clínicas
- Ejemplos de éxitos de GWAS en medicina
Al identificar los factores de riesgo genéticos de una enfermedad, el conocimiento puede conducir a una detección temprana o incluso a medidas de prevención. GWAS también puede mejorar el tratamiento, lo que permite a los investigadores diseñar tratamientos basados en la biología subyacente específica de una afección (medicina de precisión) en lugar de tratar con el enfoque único para todos, común a muchas de estas afecciones.
Cómo GWAS puede cambiar nuestra comprensión de las enfermedades genéticas
En el momento actual, gran parte de nuestra comprensión genética de las enfermedades se relaciona con poco común afecciones asociadas con mutaciones genéticas específicas únicas, como la fibrosis quística.
El impacto potencial de GWAS es significativo, ya que estos estudios pueden revelar variaciones previamente desconocidas en varios genes del genoma en general que están asociados con una amplia gama de enfermedades crónicas complejas y comunes.
Un ejemplo rápido de esto es que GWAS ya se ha utilizado para identificar tres genes que representan el 74% del riesgo atribuible de degeneración macular relacionada con la edad, una condición que no se había considerado previamente una enfermedad genética.
Descripción general de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS)
Antes de entrar en los detalles de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), es útil definir estos estudios desde un punto de vista general.
GWAS puede definirse como pruebas que pueden identificar en última instancia los genes (a menudo varios) responsables de una serie de afecciones médicas crónicas comunes que antes se pensaba que estaban relacionadas únicamente con el entorno o con factores del estilo de vida. Con genes que aumentan el riesgo de una afección, los médicos podrían evaluar a las personas en riesgo (u ofrecer estrategias de prevención) mientras protegen a las personas que no están en riesgo de los efectos secundarios inevitables y los falsos positivos asociados con la detección.
Aprender sobre las asociaciones genéticas con enfermedades comunes también puede ayudar a los investigadores a descubrir la biología subyacente. Para la mayoría de las enfermedades, los tratamientos están dirigidos principalmente a tratar los síntomas y de una manera única para todos. Al comprender la biología, se pueden diseñar tratamientos que lleguen a la raíz del problema, y de forma personalizada.
Historia de la genética y la enfermedad
Los estudios de asociación de todo el genoma se realizaron por primera vez en 2002, y la finalización del proyecto del genoma humano en 2003 hizo que estos estudios fueran completamente posibles. Antes de GWAS, la comprensión de la base genética de la enfermedad se limitaba principalmente a condiciones de "gen único" que tenían efectos muy significativos (como fibrosis quística o enfermedad de Huntington) y grandes cambios genéticos (como la presencia de un cromosoma 21 adicional con Síndrome de Down). Encontrar los genes específicos que podrían estar asociados con una enfermedad fue un gran desafío, ya que generalmente solo se examinaban genes específicos.
A diferencia de las enfermedades de "gen único", es probable que haya muchos genes de muchas regiones diferentes asociados con la mayoría de las enfermedades crónicas complejas.
Comprensión de los conceptos básicos de genes, ADN y cromosomasPolimorfismos de nucleótido único (SNP) y variación genética
Los estudios de asociación de todo el genoma buscan loci específicos (polimorfismos de un solo nucleótido) en todo el genoma que pueden estar asociados con un rasgo (como una enfermedad). Aproximadamente el 99% más del genoma humano es idéntico entre todos los seres humanos. La otra porción, menos del 1% del genoma humano, contiene variaciones entre diferentes personas que pueden ocurrir en cualquier parte del genoma, a lo largo de nuestro ADN.
Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son solo un tipo de variación genética que se encuentra en el genoma, pero son los más comunes.
Los estudios de asociación de todo el genoma buscan estos loci o SNP específicos (pronunciados "snips") para ver si algunos son más comunes en personas con una enfermedad en particular.
Los SNP son un área de ADN que varía en un solo nucleótido o par de bases. Los nucleótidos son las bases que forman los bloques de construcción o "letras" del código genético.
Solo hay cuatro bases, A (adenina), C (citosina), G (guanina) y T (timina). A pesar de ser un "alfabeto" de solo cuatro letras, las variaciones creadas por diferentes bases son casi ilimitadas y explican las diferencias en los rasgos entre diferentes personas.
¿Cuántos SNP existen en el genoma humano?
Hay aproximadamente 300 mil millones de nucleótidos en el genoma humano, de los cuales aproximadamente uno de cada 1000 es un SNP. El genoma de cada individuo contiene entre cuatro y cinco millones de SNP.
SNP menores y mayores
Los SNP se clasifican como mayores o menores según la frecuencia de un SNP en una población en particular. Por ejemplo, si el 80% de las personas tuviera una A (adenina) en una posición y el 20% tuviera una T (timina), el SNP con una A se consideraría un SNP mayor o común, y el SNP con una T, una menor. SNP.
Cuando los SNP ocurren dentro de un gen, estas regiones se denominan alelos, y la mayoría tiene dos variaciones posibles. El término "frecuencia de alelos menores" simplemente se refiere a la frecuencia del alelo menos común o un SNP menor.
Algunas enfermedades raras se caracterizan por un único SNP raro; Enfermedad de Huntington, por ejemplo. Con las enfermedades más comunes y complejas, como la diabetes tipo II o las enfermedades cardíacas, puede haber muchos SNP relativamente comunes.
Ubicaciones de SNP
Los SNP se encuentran en diferentes regiones funcionales del genoma y esta región, a su vez, juega un papel en el efecto que pueden tener. Los SNP pueden residir en:
- La secuencia codificante de un gen
- Una región no codificante
- Entre genes (intergénico)
Cuando se encuentra un SNP con la secuencia codificante de un gen, puede tener un efecto sobre la proteína codificada por ese gen, cambiando su estructura de modo que tenga un efecto deletéreo, un efecto beneficioso o ningún efecto en absoluto.
Cada segmento de tres nucleótidos (tres SNP) codifica un aminoácido. Sin embargo, existe una redundancia en el código genético, por lo que incluso si un nucleótido cambia, es posible que no se coloque un aminoácido diferente en una proteína.
Un cambio en un aminoácido puede cambiar la estructura y función de una proteína o no, y si es así, puede resultar en diferentes grados de disfunción de esa proteína. (Cada combinación de tres bases determina cuál de los 21 posibles aminoácidos se insertará en una región particular de una proteína).
Los SNP que se encuentran en una región no codificante o entre genes aún pueden tener un efecto sobre la función biológica donde pueden desempeñar un papel regulador en la expresión de genes cercanos (pueden afectar funciones como la unión del factor de transcripción, etc.).
Tipos de SNP en regiones de codificación
Dentro de la región codificante de un gen, también existen diferentes tipos de SNP.
- Sinónimo: Un SNP sinónimo no cambiará el aminoácido.
- No sinónimo: Con SNP no sinónimos, habrá un cambio en el aminoácido, pero estos pueden ser de dos tipos diferentes.
Los tipos de SNP no sinónimos incluyen:
- Mutaciones sin sentido: Estos tipos de mutaciones dan como resultado una proteína que no funciona correctamente o no funciona en absoluto.
- Mutaciones sin sentido: Estas mutaciones dan como resultado un codón de parada prematuro que resulta en un acortamiento de la proteína.
SNP frente a mutaciones
Los términos mutación y SNP (variación) a veces se usan indistintamente, aunque el término mutación se usa con más frecuencia para describir variantes genéticas raras; El SNP se usa generalmente para describir variaciones genéticas comunes.
Mutaciones de células germinales frente a mutaciones somáticas
Con la reciente incorporación de terapias dirigidas para el cáncer (medicamentos que se dirigen a cambios genéticos específicos o mutaciones en las células cancerosas que impulsan el crecimiento de un tumor), discutir las mutaciones genéticas puede resultar muy confuso. Los tipos de mutaciones que se encuentran en las células cancerosas suelen ser mutaciones somáticas o adquiridas.
Mutaciones somáticas o adquiridas ocurren en el proceso en que una célula se convierte en una célula cancerosa y están presentes solo en las células en las que se originan (por ejemplo, las células cancerosas del pulmón). Dado que se adquieren después del nacimiento, no se heredan ni se transmiten de una generación a otra.
Cuando estos cambios o mutaciones adquiridos implican el cambio en una sola base, generalmente se les conoce como un solo nucleótido. modificación en lugar de un SNP.
Mutaciones de células germinales o hereditarias, por el contrario, son mutaciones u otros cambios genéticos en el ADN que están presentes desde el nacimiento (concepción) y pueden heredarse.
Mutaciones genéticas hereditarias y adquiridas: ¿Cuáles son las diferencias?Con GWAS, la atención se centra en las variaciones genéticas que se heredan y, por lo tanto, en las mutaciones de las células germinales que se pueden encontrar.
Cómo los SNP pueden afectar la biología
Muchos SNP tienen poco impacto directo en la biología, pero pueden servir como marcadores muy útiles para encontrar la región del genoma que lo tiene. Si bien los SNP pueden ocurrir dentro de un gen, se encuentran más comúnmente en regiones no codificantes.
Cuando se encuentra que ciertos SNP están asociados con un rasgo en los estudios de asociación de todo el genoma, los investigadores luego usan más pruebas para examinar el área de ADN cerca del SNP. Al hacerlo, pueden identificar un gen o genes asociados con un rasgo.
Una asociación por sí sola no prueba que un SNP (o un gen particular cerca de un SNP) causas un rasgo; se necesita más evaluación. Los científicos pueden observar la proteína generada por el gen para evaluar su función (o disfunción). Al hacerlo, a veces es posible descubrir la biología subyacente que conduce a esa enfermedad.
Genotipo y fenotipo
Cuando se habla de SNP y rasgos, es útil definir dos términos más. La ciencia sabe desde hace mucho tiempo que las variaciones genéticas están relacionadas con los fenotipos.
- Genotipos se refieren a variaciones genéticas, como variaciones en SNP.
- Fenotipos se refieren a rasgos (por ejemplo, color de ojos o color de cabello) pero también pueden incluir enfermedades, características de comportamiento y mucho más.
En una analogía, con GWAS los investigadores podrían buscar SNP (variaciones genéticas) que están asociadas con una predisposición a ser rubio o moreno. Al igual que con los hallazgos en un estudio de asociación de todo el genoma, la asociación (correlación) entre el genotipo (SNP en este caso) y un rasgo (por ejemplo, el color del cabello) no significa necesariamente que los hallazgos genéticos sean los porque del rasgo.
SNP y enfermedades humanas
Es importante tener en cuenta que con las enfermedades comunes, un SNP específico no suele ser la causa de una enfermedad por sí solo, sino que suele haber una combinación de varios SNP (o al menos el gen cercano) que puede contribuir a una enfermedad en diferentes grados ( severidad) y de diferentes formas.
Además, las variaciones en los SNP generalmente se combinan con otros factores genéticos y factores de riesgo ambientales / de estilo de vida. Algunos SNP también pueden estar asociados con más de una enfermedad.
No todos los SNP son "malos" y algunos SNP (como se ha encontrado con la enfermedad inflamatoria intestinal) pueden reducir el riesgo de una enfermedad en lugar de aumentar el riesgo. Hallazgos como este pueden llevar a los investigadores a encontrar mejores tratamientos para la enfermedad, aprendiendo sobre la proteína codificada por el gen y tratando de imitar las acciones con un medicamento.
Cómo se hacen: métodos y resultados
Los estudios de asociación de todo el genoma pueden tener diferentes diseños dependiendo de la pregunta a responder. Al observar las afecciones médicas comunes (como la diabetes tipo 2), los investigadores reúnen a un grupo de personas con la enfermedad y a otro grupo que no tiene la enfermedad (el fenotipo). Luego, se realizan GWAS para ver si existe alguna asociación entre el genotipo (en forma de SNP) y el fenotipo (la enfermedad).
Muestreo
El primer paso para realizar estos estudios es obtener muestras de ADN de los participantes. Esto se puede hacer a través de una muestra de sangre o un hisopo bucal. La muestra se purifica para aislar el ADN de las células y otros componentes de la sangre. Luego, el ADN aislado se coloca en un chip que se puede escanear en una máquina automática.
Escaneo y análisis estadístico de variaciones
Luego, se escanea el genoma completo de las muestras de ADN para buscar variaciones genéticas (SNP) que estén asociadas con una enfermedad u otro rasgo, o si se observan más SNP (variaciones) específicas en el grupo de enfermedades. Si se encuentran variaciones, se realiza un análisis estadístico para estimar si las variaciones entre los dos grupos son estadísticamente significativas.
En otras palabras, los resultados se analizan para determinar la probabilidad de que la enfermedad o el rasgo estén realmente relacionados con la variación genética. Estos resultados luego se muestran en un diagrama de Manhattan.
Análisis adicional y confirmación de seguimiento
Al evaluar los hallazgos, los investigadores utilizan bases de datos de genotipo y fenotipo (catálogo GWAS) para comparar las secuencias de referencia conocidas con las que se encuentran. El Proyecto Internacional HapMap (2005) proporcionó las bases que, junto con la finalización del Proyecto Genoma Humano, ha hecho posibles estos estudios.
Si se detectan variaciones, se dice que están asociadas con una enfermedad pero no necesariamente la causa de una enfermedad, y se realizan más pruebas para observar más de cerca el área del genoma en la región donde se encontraron los SNP.
Esto a menudo implica secuenciar una región específica (mirando la secuencia de pares de bases en el ADN), el área particular o la secuenciación completa del exón.
Comparación con otras pruebas genéticas
La mayoría de las enfermedades genéticas raras son causadas por una mutación genética, pero existen diversas variaciones (mutaciones) en el mismo gen que pueden ocurrir.
Por ejemplo, algunos miles de variaciones dentro del gen BRCA se incluyen en el término mutación BRCA. El análisis de vinculación se puede utilizar para buscar estas variaciones. Sin embargo, no es muy útil cuando se analizan enfermedades complejas y comunes.
Limitaciones
Como ocurre con la mayoría de las pruebas médicas, existen limitaciones para los estudios de asociación de todo el genoma. Algunos de estos incluyen:
- Limitaciones genéticas: No todo el riesgo de enfermedad (genético o ambiental) es causado por variantes comunes. Por ejemplo, algunas afecciones son causadas por variantes muy raras y otras son causadas por cambios más grandes en el genoma.
- Falsos negativos: Es posible que GWAS no detecte todas las variantes involucradas en una afección médica en particular y, por lo tanto, proporcione información menos completa con respecto a las asociaciones.
- Falsos positivos: Ciertamente, se pueden detectar asociaciones entre loci y enfermedad que se deben al azar más que a una conexión entre los dos. Una de las mayores preocupaciones para algunas personas es que una asociación encontrada por GWAS puede no tener ninguna relevancia real para la enfermedad.
- Errores: Siempre existe la posibilidad de error en los estudios de asociación de todo el genoma, con múltiples lugares donde esto podría ocurrir, comenzando con un muestreo deficiente, errores al aislar el ADN y aplicarlo a un chip, errores de la máquina que podrían ocurrir con la automatización. Una vez que los datos están disponibles, también pueden producirse errores de interpretación. Es imprescindible un cuidadoso control de calidad en cada paso del proceso.
Estos estudios también se ven afectados por el tamaño de la muestra, y es menos probable que un tamaño de muestra más pequeño proporcione información significativa.
Impacto potencial y aplicaciones clínicas
Los estudios de asociación de todo el genoma tienen el potencial de afectar la enfermedad de muchas maneras, desde la determinación del riesgo hasta la prevención, el diseño de tratamientos personalizados y mucho más. Quizás el mayor potencial de estos estudios, sin embargo, es su función para ayudar a los científicos a descubrir la biología subyacente de las enfermedades comunes y complejas.
En la actualidad, muchos, si no la mayoría, de los tratamientos que tenemos para las enfermedades están diseñados para ayudar con la síntomas de la enfermedad.
Los estudios de asociación de todo el genoma (junto con los estudios de seguimiento, como el análisis de variantes raras y la secuenciación del genoma completo) permiten a los investigadores estudiar los mecanismos biológicos que causan estas enfermedades en primer lugar, preparando el escenario para el desarrollo de tratamientos que aborden la causa. en lugar de simplemente tratar los síntomas.
En teoría, estos tratamientos tienen más probabilidades de ser efectivos y causar menos efectos secundarios.
Susceptibilidad y, por tanto, detección precoz de enfermedades
En la actualidad, muchas de las pruebas que se utilizan para detectar afecciones médicas se basan en el riesgo promedio de las personas. Con algunas afecciones, no es rentable y, de hecho, podría causar más daño que beneficio para evaluar a todos.
Al saber si una persona es más o menos susceptible a una afección, el cribado podría adaptarse a esa persona en particular, ya sea que se recomiende el cribado con más frecuencia, a una edad más temprana, con una prueba diferente, o tal vez no sea necesario realizar ningún cribado. .
Susceptibilidad a los factores de riesgo
No todas las personas se ven igualmente afectadas por las toxinas del medio ambiente. Por ejemplo, se cree que las mujeres pueden ser más susceptibles a los carcinógenos del tabaco. Determinar la susceptibilidad de una persona a la exposición no solo podría ayudar a los científicos a buscar mecanismos de prevención, sino que también podría orientar al público de otras maneras.
Un posible ejemplo es el del café. Se han realizado muchos estudios sobre el café y el riesgo de varios cánceres y otras enfermedades, con resultados contradictorios. Podría ser que la respuesta dependa de la persona en particular, y que beber café pueda tener efectos positivos para una persona y ser perjudicial para otras debido a variaciones en su genoma.
Farmacogenómica
El campo de la farmacogenómica ya está utilizando los hallazgos para ayudar a predecir la respuesta de un individuo a un medicamento en particular. Las variaciones en la composición genética de una persona pueden afectar la efectividad de un medicamento, cómo se metaboliza en el cuerpo y qué efectos secundarios pueden ocurrir. Las pruebas ahora pueden ayudar a algunas personas a predecir qué antidepresivos pueden ser más efectivos.
Coumadin (warfarina) es un anticoagulante que puede ser difícil de dosificar correctamente. Si la dosis es demasiado baja, puede ser ineficaz para prevenir la formación de coágulos sanguíneos, lo que puede provocar embolias pulmonares, ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares isquémicos. En el otro lado del espectro, cuando la dosis es demasiado alta (demasiado anticoagulante), el resultado puede ser igualmente catastrófico, con personas que sangran, por ejemplo, en el cerebro (accidente cerebrovascular hemorrágico).
Los investigadores pudieron usar GWAS para demostrar variaciones en varios genes que tienen una influencia muy significativa en la dosificación de Coumadin. Este hallazgo condujo al desarrollo de pruebas genéticas que pueden usarse en la clínica para ayudar a los médicos a recetar la dosis adecuada del medicamento.
Diagnóstico y tratamiento de enfermedades virales
Algunas personas son más susceptibles a ciertas infecciones virales que otras, y se sabe que las personas responden de manera diferente a los tratamientos. La combinación de GWAS y la secuenciación de próxima generación puede ayudar a brindar respuestas a ambos problemas.
Por ejemplo, la variación genética puede aumentar la susceptibilidad a la infección por VPH y al cáncer de cuello uterino. Saber quién es más susceptible podría ayudar a los médicos a recomendar tanto la prevención como la detección. Otro ejemplo en el que GWAS podría ser muy útil es en el tratamiento de la hepatitis C, ya que las personas pueden responder de manera muy diferente a los tratamientos actualmente disponibles.
Estimación del pronóstico
Incluso con tratamiento, algunas personas que parecen tener un diagnóstico muy similar pueden tener resultados muy diferentes de una enfermedad. GWAS puede ayudar a identificar quién responderá bien y quién no. Alguien con un pronóstico desfavorable puede necesitar un tratamiento más agresivo, mientras que una persona con un pronóstico muy bueno puede necesitar menos tratamiento; saber esto de antemano podría ahorrarle efectos secundarios a esa persona.
Qué pueden decirle las pruebas genómicas sobre los riesgos para la saludEjemplos de éxitos de GWAS en medicina
En 2018, se habían identificado más de 10,000 loci para enfermedades comunes (u otros rasgos), y ese número continúa aumentando rápidamente. Hay varios ejemplos de cómo estos estudios pueden cambiar el rostro de la medicina.
Algunos de estos descubrimientos ya están cambiando nuestra comprensión de las enfermedades comunes.
Degeneración macular
Uno de los primeros hallazgos reveladores de los estudios de asociación de todo el genoma fue con respecto a la degeneración macular relacionada con la edad, la principal causa de ceguera en los Estados Unidos. Antes de GWAS, la degeneración macular se consideraba en gran medida una enfermedad ambiental / del estilo de vida con poca base genética.
GWAS determinó que tres genes representan el 74% del riesgo atribuible a la enfermedad. Esto no solo fue sorprendente en una condición que no se había considerado previamente como una enfermedad genética, sino que estos estudios ayudaron a demostrar la base biológica de la enfermedad al observar una variación en el gen de la proteína del complemento H. Este gen codifica una proteína que regula la inflamación.
Sabiendo esto, los científicos pueden diseñar tratamientos que estén dirigidos a la causa más que a los síntomas.
Enfermedad inflamatoria intestinal
GWAS ha identificado un gran número de loci asociados con el desarrollo de enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), pero también ha encontrado una mutación que parece proteger contra el desarrollo de colitis ulcerosa. Al estudiar la proteína producida por este gen, es de esperar que los científicos puedan diseñar un medicamento que también pueda controlar o prevenir la enfermedad.
Muchas otras condiciones médicas
Hay muchas más afecciones médicas comunes en las que GWAS ha realizado hallazgos importantes. Algunos de estos incluyen:
- Enfermedad de Alzheimer
- Osteoporosis
- Insuficiencia ovárica prematura (menopausia precoz)
- Diabetes tipo 2
- Soriasis
- enfermedad de Parkinson
- Algunos tipos de enfermedades del corazón
- Obesidad
- Esquizofrenia
Una palabra de Verywell
Los estudios de asociación de todo el genoma ya han mejorado nuestra comprensión de muchas enfermedades comunes. Seguir las pistas en estos estudios que apuntan a los mecanismos biológicos subyacentes de la enfermedad tiene el potencial de transformar no solo el tratamiento, sino posiblemente la prevención de estas condiciones en el futuro.