Contenido
- ¿Qué es la beta amiloide?
- Destrucción de sinapsis
- Actina y cofilina
- Objetivos de drogas
- Teorías alternativas
Si bien aún quedan muchas preguntas sin respuesta, la hipótesis de la cascada de amiloide propone que la acumulación excesiva de un péptido llamado beta amiloide es el evento clave en la enfermedad de Alzheimer: esta acumulación desencadena una serie de eventos que resultan en la muerte de las células cerebrales y, finalmente, Enfermedad de Alzheimer.
¿Qué es la beta amiloide?
La beta amiloide, también llamada beta amiloide, se forma a partir de una proteína grande llamada proteína precursora amiloide (APP). Los investigadores aún no conocen exactamente la función de la APP, pero puede afectar la actividad de las células cerebrales.
Enzimas especiales (llamadas secretasa) cortan esta proteína en sitios específicos y uno de los productos de esta "escisión" es el péptido beta-amiloide.
Estos péptidos beta-amiloides se agrupan en lo que se llaman oligómeros y, según la hipótesis de la cascada amiloide, son estos oligómeros los que son tóxicos para las células cerebrales y causan los problemas cognitivos más tempranos en la enfermedad de Alzheimer.
Más tarde, estos oligómeros forman las placas que son características de la enfermedad de Alzheimer, pero son los oligómeros, a diferencia de las placas, los agentes tóxicos reales.
Destrucción de sinapsis
De hecho, la investigación publicada en la revista Ciencias en 2013 se descubrió que la beta amiloide comienza a destruir las sinapsis antes de que se acumule en placas que conducen a la muerte de las células nerviosas.
Utilizando ratones modificados genéticamente, los investigadores identificaron una nueva proteína, llamada PirB en ratones y LilrB2 en humanos, atrae grupos de beta amiloide y desencadena una cascada de actividades bioquímicas que resultan en la destrucción de las sinapsis.
Los ratones sin PirB eran resistentes al deterioro de la memoria y la pérdida de sinapsis asociadas con la enfermedad de Alzheimer.
Actina y cofilina
Además, la investigación identificó otra enzima, la cofilina, y su interacción con la proteína actina puede ser la clave para comprender el deterioro de la memoria en la enfermedad de Alzheimer.
La actina es una proteína básica esencial para mantener la estructura sináptica. Cofilin descompone la actina.
Cuando la beta amiloide se une a PirB, la actividad de la cofilina se acelera, lo que da como resultado la destrucción de la actina y el deterioro de las sinapsis que conducen a la pérdida de memoria.
Objetivos de drogas
La hipótesis de la beta amiloide ha sido fundamental en el desarrollo de fármacos para prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, hasta la fecha, las empresas farmacéuticas no han tenido mucho éxito con él.
Solanezumab
En 2016, Eli Lilly suspendió los ensayos de su fármaco solanezumab para el Alzheimer después de que los pacientes que lo tomaban no mostraran signos de mejoría en comparación con los que tomaban un placebo.
El fármaco, diseñado para reducir la acumulación de placas amiloides en el cerebro, se estudió en 2.129 pacientes diagnosticados con demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer que participaron en el ensayo multinacional EXPEDITION3.
Si bien la investigación sugiere que el solanezumab fue eficaz para descomponer las placas de beta amiloide, el fármaco no tuvo un impacto en el funcionamiento cognitivo.
Verubecestat
En 2017, Merck suspendió los ensayos de su fármaco verubecestat para la enfermedad de Alzheimer, un inhibidor de la enzima 1 (BACE) que escinde la proteína precursora beta-amiloide.
En un estudio de 1958 pacientes con un diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, se descubrió que el fármaco reduce los niveles de beta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo, pero no afecta la memoria ni la función cognitiva.
El ensayo se detuvo anticipadamente debido a la falta de eficacia y los eventos adversos, que incluyen erupciones cutáneas, caídas y lesiones, trastornos del sueño, ideación suicida, pérdida de peso y cambio de color de cabello.
Teorías alternativas
Si bien hay varias líneas de evidencia que apoyan la hipótesis de la cascada amiloide, también hay una serie de desafíos. Por un lado, la beta amiloide que se acumula en las placas se produce tanto en el envejecimiento normal como en la enfermedad de Alzheimer.
Por otro lado, los depósitos de otra proteína llamada tau forman ovillos que se correlacionan mejor con los problemas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer que las placas.
Finalmente, existen otras teorías alternativas, como la hipótesis de la cascada mitocondrial, que se han propuesto como explicaciones de las causas de la enfermedad de Alzheimer.