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La terapia de interferencia de ARN (ARNi) es un tipo de biotecnología que se dirige a los genes y los altera. Se está explorando para tratar una serie de afecciones diferentes, incluido el cáncer. En agosto de 2018, la FDA aprobó el primer fármaco de terapia de ARNi, llamado Onpattro, para su uso en pacientes con una enfermedad rara llamada amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (amiloidosis hATTR). hATTR se caracteriza por una acumulación anormal de proteínas en órganos y tejidos, que eventualmente puede resultar en la pérdida de sensibilidad en las extremidades.Antecedentes
La terapia de ARNi se crea aprovechando un proceso que ocurre naturalmente en las células del cuerpo a nivel genético. Hay dos componentes principales de los genes: ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN). La mayoría de las personas han oído hablar del ADN y reconocerían su apariencia clásica de doble hebra o doble hélice, pero es posible que no estén familiarizadas con el ARN típicamente monocatenario.
Si bien la importancia del ADN se conoce desde hace muchas décadas, solo hemos comenzado a comprender mejor el papel del ARN en los últimos años.
El ADN y el ARN trabajan juntos para determinar cómo funcionan los genes de una persona. Los genes son responsables de todo, desde determinar el color de ojos de una persona hasta contribuir al riesgo de por vida de ciertas enfermedades. En algunos casos, los genes son patógenos, lo que significa que pueden hacer que las personas nazcan con una afección o desarrollen una más adelante en la vida. La información genética se encuentra en el ADN.
Además de ser un "mensajero" de la información genética alojada en el ADN, el ARN también puede controlar cómo, o incluso si, se envía cierta información. El ARN más pequeño, llamado microARN o miARN, tiene control sobre gran parte de lo que sucede en las células. Otro tipo de ARN, llamado ARN mensajero o ARNm, puede apagar una señal para cierto gen. Esto se conoce como "silenciar" la expresión de ese gen.
Además del ARN mensajero, los investigadores también han encontrado otros tipos de ARN. Algunos tipos pueden activar o "acelerar" las instrucciones para crear ciertas proteínas o cambiar cómo y cuándo se envían las instrucciones.
Cuando un gen es silenciado o desactivado por el ARN, se denomina interferencia. Por lo tanto, los investigadores que desarrollan biotecnología que aprovecha el proceso celular natural lo llamaron terapia de interferencia de ARN, o ARNi.
La terapia con ARNi es todavía una biotecnología relativamente nueva. Menos de una década después de publicar un artículo sobre el uso del método en gusanos, el equipo de científicos al que se le atribuye la creación de la tecnología ganó el Premio Nobel de Medicina de 2006.
En los años transcurridos desde entonces, investigadores de todo el mundo han estado explorando el potencial del uso de ARNi en humanos. El objetivo es desarrollar terapias que puedan usarse para atacar ciertos genes que causan o contribuyen a problemas de salud. Si bien ya existen terapias genéticas que se pueden usar de esta manera, aprovechar el papel del ARN abre la posibilidad de un tratamiento más específico.
Cómo funciona
Mientras que el ADN es famoso de doble hebra, el ARN casi siempre es de una sola hebra. Cuando el ARN tiene dos hebras, casi siempre es un virus. Cuando el cuerpo detecta un virus, el sistema inmunológico intentará destruirlo.
Los investigadores están explorando qué sucede cuando se inserta en las células otro tipo de ARN, conocido como ARN de pequeña interferencia (ARNip). En teoría, el método proporcionaría una forma directa y eficaz de controlar los genes. En la práctica, ha demostrado ser más complicado. Uno de los principales problemas con los que se han encontrado los investigadores es la introducción de ARN bicatenario alterado en las células. El cuerpo piensa que el ARN bicatenario es un virus, por lo que lanza un ataque.
La respuesta inmune no solo evita que el ARN haga su trabajo, sino que también puede causar efectos secundarios no deseados.
Beneficios potenciales
Los investigadores todavía están descubriendo usos potenciales para la terapia de ARNi. La mayoría de sus aplicaciones están enfocadas al tratamiento de enfermedades, particularmente aquellas que son raras o difíciles de tratar, como el cáncer.
Los científicos también pueden utilizar la técnica para aprender más sobre cómo funcionan las células y desarrollar una comprensión más profunda de la genética humana. Los investigadores pueden incluso utilizar técnicas de empalme de ARNi para estudiar plantas y experimentar con cultivos modificados para la alimentación. Otra área en la que los científicos están especialmente esperanzados es el desarrollo de vacunas, ya que la terapia de ARNi proporcionaría la capacidad de trabajar con patógenos específicos, como una determinada cepa de un virus.
Inconvenientes
La terapia con ARNi es prometedora para varios usos, pero también plantea desafíos importantes. Por ejemplo, si bien la terapia puede dirigirse específicamente para afectar solo a ciertos genes, si el tratamiento "no da en el blanco", podría producirse una respuesta inmunitaria tóxica.
Otra limitación es que la terapia de ARNi es buena para desactivar genes que causan problemas, pero esa no es la única razón por la que alguien podría tener una condición genética. En algunos casos, el problema es que un gen no se apaga cuando debería estar o no está activo. El ARN en sí mismo puede activar y desactivar genes. Una vez que los investigadores aprovechen esa capacidad, las posibilidades de la terapia con ARNi se ampliarán.
Onpattro
En 2018, la FDA aprobó un medicamento llamado patisiran para venderse bajo la marca Onpattro. Utilizando una pequeña terapia con ácido ribonucleico interferente (ARNip), Onpattro es el primero de la nueva clase de medicamentos en ser aprobado por la FDA. También es el primer tratamiento aprobado para pacientes con una rara condición genética llamada amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR).
Se cree que unas 50.000 personas en todo el mundo tienen hATTR. La afección afecta a varias partes del cuerpo, incluido el sistema gastrointestinal, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso. Debido a una mutación genética, una proteína producida por el hígado llamada transtiretina (TTR) no funciona correctamente. Las personas con hATTR experimentan síntomas debido a la acumulación de esta proteína en diferentes partes del cuerpo.
Cuando otros sistemas corporales se ven afectados por la acumulación de TTR, las personas con hATTR experimentan una variedad de síntomas que incluyen problemas gastrointestinales como diarrea, estreñimiento y náuseas, o síntomas neurológicos que pueden parecer similares a un accidente cerebrovascular o demencia. También pueden ocurrir síntomas cardíacos, como palpitaciones y fibrilación auricular.
Un pequeño número de pacientes adultos con hATTR podrán utilizar Onpattro específicamente para tratar la enfermedad nerviosa (polineuropatía) que se produce debido a una acumulación de TTR en el sistema nervioso.
Los síntomas de la polineuropatía generalmente se sienten en los brazos y las piernas.
Onpattro se infunde en el cuerpo y va directamente al hígado, donde detiene la producción de proteínas dañinas. Al ralentizar o detener la acumulación de proteínas en los nervios periféricos, el objetivo es reducir los síntomas (como hormigueo o debilidad) que se desarrollan como resultado.
Cuando se estaba probando el medicamento, los pacientes que recibieron Onpattro notaron una mejoría en sus síntomas en comparación con los que recibieron un placebo (sin medicación). Algunos pacientes informaron efectos secundarios relacionados con la terapia de infusión, como rubor, náuseas y dolor de cabeza.
A principios de 2019, Alnylam, el fabricante de Onpattro, está desarrollando medicamentos adicionales utilizando la terapia de ARNi que esperan que también reciban la aprobación de la FDA.