Contenido
- Cómo el VIH obstaculiza el desarrollo de vacunas
- Barreras que superar
- Estimulando anticuerpos ampliamente neutralizantes
- Restaurando la integridad inmunológica
- Pateando y matando al VIH latente
De alguna manera, es una evaluación justa, dado que todavía tenemos que ver una vacuna candidata viable. Por otro lado, los científicos, de hecho, han logrado enormes avances en los últimos años, obteniendo una mayor comprensión de la compleja dinámica de la infección por VIH y la respuesta del cuerpo a dicha infección. Estos avances son tan conmovedores que algunos ahora creen que una vacuna podría ser posible en los próximos 15 años (entre ellos, la premio Nobel y co-descubridora del VIH Françoise Barré-Sinoussi).
Queda por ver si dicha vacuna será asequible, segura y fácil de administrar y distribuir a una población mundial. Pero lo que sí sabemos con certeza es que habrá que resolver una serie de barreras clave si alguno de estos candidatos supera la etapa de prueba de concepto.
Cómo el VIH obstaculiza el desarrollo de vacunas
Desde el punto de vista más fundamental, los esfuerzos por desarrollar una vacuna contra el VIH se han visto obstaculizados por la diversidad genética del propio virus. El ciclo de replicación del VIH no solo es rápido (un poco más de 24 horas) sino que es propenso a errores frecuentes, produciendo copias mutadas de sí mismo que se recombinan en nuevas cepas a medida que el virus se transmite de persona a persona. El desarrollo de una sola vacuna capaz de erradicar más de 60 cepas dominantes, así como la multitud de cepas recombinantes, y a nivel mundial, se vuelve aún más desafiante cuando las vacunas convencionales solo pueden proteger contra un número limitado de cepas virales.
En segundo lugar, la lucha contra el VIH exige una respuesta sólida del sistema inmunológico, y esto también cuando los sistemas fallan. Tradicionalmente, los glóbulos blancos especializados llamados células T CD4 inician la respuesta enviando señales a las células asesinas al sitio de la infección. Irónicamente, estas son las mismas células a las que el VIH se dirige para la infección. Al hacerlo, el VIH obstaculiza la capacidad del cuerpo para defenderse a medida que la población de CD4 se agota sistemáticamente, lo que da como resultado la eventual ruptura de las defensas llamado agotamiento inmunológico.
Finalmente, la erradicación del VIH se ve frustrada por la capacidad del virus para esconderse de las defensas inmunitarias del cuerpo. Poco después de la infección, mientras otro VIH circula libremente en el torrente sanguíneo, un subconjunto de virus (llamado provirus) se incrusta en santuarios celulares ocultos (llamados reservorios latentes). Una vez dentro de estas células, el VIH está protegido de la detección.
En lugar de infectar y matar a la célula huésped, el VIH latente se divide junto al huésped con su material genético intacto. Esto significa que incluso si se elimina el VIH que circula libremente, el VIH "oculto" tiene el potencial de reaccionar y comenzar de nuevo la infección.
Barreras que superar
Ha quedado claro en los últimos años que la superación de estos obstáculos exigirá una estrategia de varios frentes y que es poco probable que un enfoque único logre los objetivos necesarios para desarrollar una vacuna esterilizante.
Los principales componentes de esta estrategia deberían, por tanto, abordar:
- Formas de neutralizar la multitud de cepas genéticas del VIH
- Formas de inducir la respuesta inmune adecuada necesaria para la protección.
- Formas de mantener la integridad del sistema inmunológico.
- Formas de eliminar y eliminar virus latentes
Se están logrando avances en muchas de estas estrategias propuestas, con diferentes niveles de efectividad y éxito, y pueden definirse a grandes rasgos de la siguiente manera:
Estimulando anticuerpos ampliamente neutralizantes
Entre las personas que viven con el VIH, hay un subconjunto de individuos conocidos como controladores de élite (CE) que parecen tener una resistencia natural al VIH. En los últimos años, los científicos han comenzado a identificar las mutaciones genéticas específicas que creen que confieren a esta respuesta protectora natural. Entre ellos se encuentra un subconjunto de proteínas defensivas especializadas conocidas como anticuerpos ampliamente neutralizantes (o bNAb).
Los anticuerpos defienden al cuerpo contra un agente patógeno específico (patógeno). La mayoría son anticuerpos que no neutralizan ampliamente, lo que significa que solo matan uno o varios tipos de patógenos.
Algunos bNAb recientemente descubiertos tienen la capacidad de matar un amplio espectro de variantes del VIH (hasta el 95 por ciento en algunos casos), lo que limita la capacidad del virus para infectar y propagarse.
Hasta la fecha, los científicos aún tienen que identificar un medio eficaz para inducir una respuesta bNAb a niveles en los que pueda considerarse protectora, y tal respuesta probablemente tomaría meses o incluso años en desarrollarse. Lo que complica aún más las cosas es el hecho de que aún no sabemos si la estimulación de estos bNAbs podría ser dañina, si podrían actuar contra las propias células del cuerpo y anular cualquier beneficio que pudiera obtener el tratamiento.
Dicho esto, se está poniendo mucha atención en la inoculación directa de bNAbs en personas con infección por VIH establecida. Uno de esos bNAb, conocido como 3BNC117, parece no solo bloquear la infección de nuevas células, sino también eliminar las células infectadas por el VIH. Tal enfoque podría algún día permitir un enfoque alternativo o complementario a la terapia para personas ya infectadas con el virus.
Restaurando la integridad inmunológica
Incluso si los científicos pudieran inducir de manera efectiva la producción de bnAbs, probablemente requeriría una respuesta inmune robusta. Esto se considera un desafío importante, ya que el VIH en sí mismo causa el agotamiento inmunológico al eliminar activamente las células T CD4 "auxiliares".
Además, la capacidad del cuerpo para combatir el VIH con los llamados linfocitos T CD8 "asesinos" disminuye gradualmente con el tiempo a medida que el cuerpo experimenta lo que se conoce como agotamiento inmunológico. Durante una infección crónica, el sistema inmunológico se regulará constantemente para asegurarse de que no esté sobreestimulado (causando una enfermedad autoinmune) o subestimulado (permitiendo que los patógenos se propaguen sin obstáculos).
Particularmente durante la infección por VIH a largo plazo, puede producirse una falta de activación a medida que las células CD4 se eliminan progresivamente y el cuerpo se vuelve menos capaz de identificar el patógeno (una situación similar a la de los pacientes con cáncer). Cuando esto sucede, el sistema inmunológico inadvertidamente "frena" una respuesta adecuada, haciéndolo cada vez menos capaz de defenderse.
Los científicos de la Universidad de Emory han comenzado a explorar el uso de anticuerpos clonados llamados ipilimumab, que puede ser capaz de "liberar los frenos" y revitalizar la producción de células T CD8.
Una de las investigaciones recibidas con más entusiasmo, actualmente en ensayos con primates, implica el uso de la "capa" discapacitada de un virus del herpes común llamado CMV en el que se insertan fragmentos de VIS (la versión en primates del VIH) que no causan enfermedades. . Cuando los sujetos son inoculados con el CMV genéticamente alterado, el cuerpo respondió a la infección "simulada" acelerando la producción de células T CD8 para combatir lo que ellos creen que es VIS.
Lo que hace que el modelo de CMV sea particularmente convincente es el hecho de que el virus del herpes no se elimina del cuerpo, como un virus del resfriado, sino que sigue replicándose una y otra vez. Aún no se ha determinado si esto confiere protección inmunológica a largo plazo, pero proporciona una prueba de concepto convincente.
Pateando y matando al VIH latente
Uno de los mayores obstáculos para desarrollar una vacuna contra el VIH es la velocidad con la que el virus puede establecer reservorios latentes para evadir la detección inmunitaria. Se cree que esto puede suceder tan rápido como cuatro horas en caso de transmisión del sexo anal, pasando rápidamente del sitio de la infección a los ganglios linfáticos, hasta cuatro días en otros tipos de transmisión sexual o no sexual.
Hasta la fecha, no estamos completamente seguros de cuán extensos o grandes pueden ser estos reservorios ni de su potencial para causar un rebote viral (es decir, un retorno del virus) en aquellos que se cree que están libres de infección.
Algunas de las facetas más agresivas de la investigación involucran la llamada estrategia "patear-matar", utilizando agentes estimulantes que pueden "sacar" al VIH latente de su escondite, permitiendo así que un agente secundario o una estrategia "maten" al virus recién expuesto.
En este sentido, los científicos han tenido cierto éxito con el uso de medicamentos llamados inhibidores de HDAC, que se han utilizado tradicionalmente para tratar la epilepsia y los trastornos del estado de ánimo. Si bien los estudios han demostrado que los medicamentos HDAC más nuevos son capaces de "despertar" un virus inactivo, ninguno ha podido limpiar los reservorios o incluso reducir su tamaño. Actualmente, se están depositando esperanzas en el uso combinado de HDAC y otros fármacos novedosos (incluido el PEP005, utilizado para tratar un tipo de cáncer de piel relacionado con el sol).
Más problemático, sin embargo, es el hecho de que los inhibidores de HDAC pueden potencialmente causar toxicidad y la supresión de las respuestas inmunes. Como resultado, los científicos también están buscando una clase de medicamentos, llamados agonistas de TLA, que parecen ser capaces de estimular una respuesta inmune en lugar de "sacar" al virus de su escondite. Los primeros estudios con primates han sido prometedores, con no solo una reducción medible de los reservorios latentes sino un aumento significativo en la activación de las células "asesinas" CD8.