Cáncer de ovario no BRCA

Contenido

• Lo esencial
• Cáncer de ovario hereditario
• Mutaciones no BRCA asociadas con el cáncer de ovario
• Implicaciones del tratamiento de mutaciones de genes BRCA y no BRCA
• Asesoramiento y pruebas genéticas

El cáncer de ovario no BRCA, o cáncer de ovario que se presenta en mujeres que no portan una mutación BRCA, aún puede ser hereditario o familiar. Se cree que de aproximadamente el 20% de los cánceres de ovario que son hereditarios, solo algunos están relacionados con mutaciones del gen BRCA. Las pruebas (secuenciación del ADN) para buscar otras mutaciones son importantes, ya que los tratamientos que se usan para las personas con mutaciones BRCA también pueden funcionar para las mujeres con estas otras mutaciones. Estos tratamientos incluyen inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Ser consciente de la presencia de mutaciones genéticas (tanto BRCA como no BRCA) que aumentan el riesgo de cáncer de ovario también puede ser útil para las mujeres que no tienen la enfermedad, por lo que tienen la opción de prevención primaria o secundaria. De hecho, algunos investigadores creen que todas las mujeres deben hacerse la prueba y que es rentable, incluso para quienes no tienen antecedentes familiares de cáncer de ovario o de mama.

Analizaremos algunas de las mutaciones del gen no BRCA que están asociadas con el cáncer de ovario, qué tan comunes son, cuánto aumentan el riesgo (cuando se conocen) y exactamente cómo ser portador de una de estas alteraciones genéticas aumenta el riesgo.

Definición de términos

Cuando se habla de cáncer de mama o de ovario familiar, es importante definir algunos términos. El término cáncer de ovario "esporádico" se refiere a cánceres que no se consideran hereditarios.

Los cánceres de ovario hereditarios o familiares, por el contrario, se refieren a los cánceres de ovario que ocurren en una mujer que tiene una predisposición genética. Esto no siempre significa que se pueda encontrar una mutación genética específica. Es probable que existan muchas alteraciones genéticas o combinaciones de genes que afectan el riesgo que aún no se han descubierto. Si una persona tiene un fuerte historial familiar de cáncer de ovario (y / o de mama), un cáncer puede considerarse familiar incluso si no se puede identificar una mutación específica.

También es importante tener en cuenta de antemano que las diferentes mutaciones (o alteraciones) genéticas presentan diferentes riesgos. Algunas mutaciones pueden aumentar el riesgo de manera significativa, mientras que otras solo lo aumentan ligeramente. Esto se conoce como "penetrancia".

Otro término confuso con el que se puede encontrar es "BRCA de tipo salvaje" u otros genes de "tipo salvaje". Esto simplemente se refiere a genes que no portan el tumor en particular.

También existen diferentes tipos de pruebas genéticas, pero es de particular importancia señalar que las pruebas genéticas caseras no son suficientes para descartar mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer de ovario o de mama.

Lo esencial

El cáncer de ovario se presenta en aproximadamente una de cada 75 mujeres; las mujeres tienen un riesgo de por vida de desarrollar la enfermedad del 1,6%. Cuando se habla de cáncer de ovario, es importante tener en cuenta que esto incluye el cáncer de ovario, el cáncer de trompas de Falopio y el cáncer de peritoneo primario y, de hecho, se cree que la mayoría de los cánceres de ovario epiteliales se originan en las trompas de Falopio.

También existen diferentes tipos de cáncer de ovario, y el tipo particular de tumor puede ser importante al considerar el riesgo genético:

• Tumores epiteliales de ovario: Estos representan del 85% al ​​90% de los cánceres de ovario y se descomponen en tumores mucinosos (los más comunes), endometroides y serosos.
• Tumores estromales: Estos tumores pueden ser benignos o malignos y ocurren en los tejidos que sostienen los ovarios. Los ejemplos incluyen tumores de Sertoli-Leydig y tumores de células de la granulosa.
• Tumores de células germinales: Estos tumores representan solo el 3% de los cánceres de ovario, pero son el tipo más común que se encuentra en niños y mujeres jóvenes. Los ejemplos incluyen teratomas inmaduros, disgerminomas y tumores del seno endodérmico.
• Cáncer de células pequeñas del ovario: Este tumor raro es responsable de solo alrededor de 1 de cada 1000 cánceres de ovario.

La mayoría de las mutaciones que se describen a continuación están asociadas con el cáncer de ovario epitelial, aunque algunas, por ejemplo las mutaciones STK11, pueden estar asociadas con tumores estromales.

Importancia

El cáncer de ovario se ha denominado el "asesino silencioso", ya que con frecuencia se encuentra en etapas avanzadas antes de que los síntomas se hagan evidentes y se diagnostique. Actualmente es la quinta causa más común de muertes relacionadas con el cáncer en mujeres.

Porcentaje de cánceres de ovario considerados hereditarios

El porcentaje exacto de cánceres de ovario que se consideran hereditarios varía según el estudio con un rango del 5% al ​​20%. Sin embargo, parece que el extremo superior de este rango (20%, o incluso más) puede ser el más preciso, y esto podría aumentar aún más en el futuro a medida que se realicen más avances. El porcentaje de cánceres de ovario considerados hereditarios también varía según la geografía.

De los cánceres de ovario hereditarios, el número debido a mutaciones BRCA solas también varía según el estudio.

Estudio de la predisposición genética al cáncer de ovario

Como se señaló, existen muchas incógnitas en cuanto a la frecuencia exacta de mutaciones genéticas en el cáncer de ovario, y existen muchas razones para ello. La capacidad de observar el genoma completo (secuenciación del exoma completo) es solo reciente. Además, no todo el mundo se hace la prueba de mutaciones.

Cómo se desarrolla el cáncer de ovario

El cáncer de ovario comienza cuando una serie de mutaciones genéticas dan lugar a una célula (una célula cancerosa) que crece sin control. Esto generalmente incluye mutaciones en ambos oncogenes, genes que codifican proteínas que controlan el crecimiento de la célula y genes supresores de tumores, genes que codifican proteínas que reparan el ADN dañado o eliminan células anormales que no se pueden reparar (por lo que el la célula no continúa sobreviviendo y se convierte en una célula cancerosa).

Células cancerosas versus células normales: ¿en qué se diferencian?

Mutaciones somáticas frente a mutaciones de la línea germinal

Es muy importante distinguir entre mutaciones somáticas (adquiridas) y de línea germinal (heredadas), especialmente con el advenimiento de las terapias dirigidas para el cáncer de ovario.

Mutaciones de la línea germinal (hereditarias)

Las mutaciones de la línea germinal son hereditarias y pueden transmitirse de padres a hijos. Están presentes en todas las células del cuerpo. Estas mutaciones genéticas pueden ser autosómicas dominantes (como BRCA) o autosómicas recesivas. Con genes autosómicos dominantes, solo es necesario mutar un gen para aumentar el riesgo de cáncer.

Las mutaciones genéticas en sí mismas no porque cáncer, sino que aumentan el riesgo o confieren una predisposición genética. Esto es más fácil de entender si se observa que muchas de estas mutaciones ocurren en genes supresores de tumores. Cuando las proteínas producidas por estos genes no funcionan correctamente, es decir, no reparan ni eliminan las células dañadas, las células pueden convertirse en células cancerosas. En este caso, el oportunidad de desarrollar cáncer es mayor.

Los genes del cáncer hereditario no porque cáncer. Lo que se hereda es el predisposición a desarrollar cáncer.

No todo el riesgo genético probablemente esté relacionado con mutaciones o alteraciones genéticas específicas. Una combinación de genes o interacciones entre diferentes genes comunes también puede conducir a un mayor riesgo. Los estudios conocidos como estudios de asociación de todo el genoma han identificado loci asociados con el cáncer de ovario.

Mutaciones somáticas (adquiridas)

Más las mutaciones implicadas en el cáncer de ovario (al menos según se piensa actualmente) ocurren después del nacimiento (mutaciones somáticas), o al menos después de la concepción. Estas mutaciones son las de las que se habla a menudo cuando alguien se somete a pruebas en su tumor para determinar si una terapia dirigida puede ser eficaz para su cáncer.

Esto es simplista y las mutaciones de la línea germinal pueden afectar el tratamiento, un tema central de este artículo.

Mutaciones genéticas hereditarias (línea germinal) frente a mutaciones adquiridas (somáticas) en el cáncer

Cáncer de ovario hereditario

No todas las que tienen cáncer de ovario hereditario tienen una mutación conocida o incluso antecedentes familiares de la enfermedad. El cáncer de ovario puede ser hereditario fácilmente si nadie en la familia ha tenido cáncer de ovario o de mama, y ​​las mutaciones se encuentran con frecuencia cuando no se esperan. Dicho esto, algunas mujeres tienen más probabilidades de tener cáncer de ovario hereditario que otras.

Probabilidad de que un cáncer de ovario sea hereditario

Es más probable que un cáncer de ovario sea hereditario cuando:

• El cáncer de ovario epitelial se diagnostica en una mujer más joven
• Una mujer tiene antecedentes familiares de cáncer de ovario, mama o colon

Cáncer hereditario de mama y ovario

El cáncer de ovario y el cáncer de mama a menudo se vinculan bajo el título "cáncer de mama y de ovario hereditario". Si bien muchas mutaciones hereditarias aumentan el riesgo de ambas, pueden hacerlo en diferentes grados. Y algunas mutaciones relacionadas con el cáncer de ovario no están asociadas con el cáncer de mama y viceversa.

Algunas mutaciones relacionadas con el cáncer de ovario que no parecen aumentar el riesgo de cáncer de mama incluyen las de RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 y PMS2.

Las mutaciones BARD1 están asociadas con el cáncer de mama, pero no parecen estar asociadas con el cáncer de ovario, al menos en un estudio.

Mutaciones de genes no BRCA que aumentan el riesgo de cáncer de mama

Definición de penetrancia

No todas las mutaciones o alteraciones genéticas asociadas con el cáncer de ovario confieren el mismo riesgo. El riesgo relacionado con la mutación, o penetrancia, es más fácil de entender hablando de mutaciones BRCA. Se considera que las mutaciones BRCA tienen alto penetrancia, lo que significa que la presencia de la mutación se asocia con un aumento significativo del riesgo. Tener una mutación BRCA1 se asocia con un riesgo de por vida de desarrollar cáncer de ovario del 40% al 60%, mientras que el asociado con las mutaciones BRCA2 es del 20% al 35%. Algunas mutaciones solo aumentan el riesgo en un grado pequeño, digamos, un riesgo de por vida del 4%.

La penetrancia con una mutación particular es importante cuando se trata de tratamientos preventivos. Una salpingooforectomía preventiva (extirpación de los ovarios y las trompas de Falopio) puede ser una buena opción cuando existe un alto riesgo de desarrollar cáncer (como con las mutaciones BRCA1). Por el contrario, si una mutación solo duplica el riesgo de cáncer de ovario (el doble de la incidencia promedio del 1,6%), los riesgos relacionados con la cirugía (y la falta de estrógeno en los adultos jóvenes) pueden superar fácilmente el beneficio potencial.

Mutaciones no BRCA asociadas con el cáncer de ovario

Las mutaciones que no son BRCA son muy importantes en el cáncer de ovario, ya que una mujer que porta una de estas mutaciones puede tener un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad que alguien que tiene un fuerte historial familiar de cáncer de ovario. En las mujeres que ya tienen cáncer de ovario, saber que una de estas mutaciones está presente puede afectar las opciones de tratamiento.

Incidencia de mutaciones de genes no BRCA en el cáncer de ovario

La ciencia aún es joven, pero los investigadores han encontrado que las mutaciones en 11 genes están asociadas con un riesgo significativamente mayor de cáncer de ovario. Éstos incluyen:

• Cajero automático o 1,69
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: riesgo 40 veces O 41,9
• (Hubo un riesgo ligeramente mayor asociado con las mutaciones de PALB2, pero esto necesita más estudios)

El riesgo de desarrollar cáncer de ovario si tiene una de estas mutaciones (penetrancia) es más alto con las mutaciones STK11 (riesgo 41,9 veces el promedio) y más bajo con las mutaciones ATM (aunque las mutaciones ATM son relativamente comunes).

Síndrome de Lynch

Algunos de estos son genes de susceptibilidad al síndrome de Lynch, incluidas mutaciones en MLH1, MSH2 (más común en el cáncer de ovario) y MSH6. En general, se cree que el síndrome de Lynch representa del 10% al 15% de los cánceres de ovario hereditarios.

MSH6

Las mutaciones en MSH6 se consideran mutaciones de "riesgo moderado" y están más asociadas con el cáncer de ovario que con el cáncer de mama. El riesgo de cáncer de ovario fue 4,16 veces mayor que el normal y la mutación se asoció con el diagnóstico de cáncer de ovario epitelial a una edad temprana. (También se asoció con el cáncer de mama lobulillar invasivo de inicio temprano).

Cajero automático

Las mutaciones del gen ATM son relativamente comunes, se encuentran en aproximadamente 1 de cada 200 personas y parecen aumentar el riesgo de cáncer de ovario aproximadamente 2,85 veces. Las mutaciones ATM también se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama. La frecuencia de estas mutaciones es un ejemplo que ha llevado a algunos investigadores a recomendar el cribado de todas las mujeres, ya que muchas personas que portan la mutación (y están en riesgo de cáncer de ovario) no tienen antecedentes familiares de la enfermedad.

RAD51C y RAD51D

Las mutaciones RAD51C y RAD51D son poco frecuentes y el aumento exacto del riesgo no pudo determinarse en el estudio JAMA.

BRIP1

BRIP1 es un gen supresor de tumores y se cree que las mutaciones en BRIP1 están presentes en aproximadamente 1 de cada 2000 mujeres. Se asocia con el cáncer de mama de inicio temprano, pero los hallazgos con el cáncer de ovario son mixtos. En el estudio de penetrancia, el riesgo de cáncer de ovario fue 2,6 veces superior al promedio.

TP53

El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome poco común relacionado con una mutación de la línea germinal en TP53. Está asociado con el cáncer de ovario en edades tempranas con un riesgo 18,5 veces mayor, así como con muchos otros cánceres.

STK11

Como se señaló, las mutaciones STK11 se asociaron con el mayor riesgo. Además de los cánceres epiteliales de ovario, estas mutaciones también pueden aumentar el riesgo de tumores estromales.

Implicaciones del tratamiento de mutaciones de genes BRCA y no BRCA

Para aquellas que tienen cáncer de ovario, determinar si hay una mutación del gen BRCA o no BRCA puede afectar el tratamiento del cáncer de ovario, ya que los tumores que albergan estas mutaciones pueden comportarse de manera diferente.

Por ejemplo, los inhibidores de PARP (de los cuales tres están ahora aprobados para el cáncer de ovario en mujeres con mutaciones BRCA) parecen ser particularmente efectivos cuando está presente una mutación BRCA (y probablemente varias de las otras). Además, las mujeres que tienen mutaciones del gen BRCA tienden a responder mejor a la quimioterapia basada en platino y pueden tener menos efectos secundarios.

Por qué los cánceres de ovario que albergan mutaciones hereditarias responden de manera diferente al tratamiento

La mayoría de las mutaciones no BRCA asociadas con el cáncer de ovario se encuentran en genes supresores de tumores. Al igual que las proteínas codificadas por los genes BRCA, las proteínas producidas por estos genes a menudo dan como resultado células que no pueden reparar adecuadamente su ADN. Esto ciertamente puede afectar el riesgo de desarrollar cáncer de ovario, pero también el tratamiento.

Inhibidores de PARP

Las proteínas conocidas como poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP) son utilizadas por las células en el proceso de reparación del ADN. En los tumores que tienen mutaciones en genes supresores de tumores (genes de reparación del ADN) como BRCA, la inhibición de PARP da como resultado la muerte preferencial de las células cancerosas al eliminar dos métodos de reparación.

(Las mutaciones de BRCA hacen que las células no puedan reparar las roturas de doble cadena en el ADN y los inhibidores de PARP dejan a las células incapaces de reparar las roturas de una sola hebra).

Los inhibidores de PARP actualmente aprobados para cánceres de ovario en mujeres con mutaciones BRCA incluyen:

• Lynparza (laparib)
• Zejula (niraparib)
• Rubraca (rucaparib)

Asesoramiento y pruebas genéticas

Las pruebas genéticas, así como el asesoramiento genético para aquellas que no tienen una mutación aparente, son importantes tanto para el tratamiento como para la prevención del cáncer de ovario.

Razones para realizar pruebas en mujeres con cáncer de ovario

Toda mujer que haya sido diagnosticada con cáncer de ovario debería tener multigen prueba-prueba para buscar mutaciones BRCA y no BRCA. Esto incluye tanto a mujeres con antecedentes familiares como sin ellos, ya que las pruebas solo en aquellas con antecedentes familiares no detectarán a la mitad de las mujeres que portan estas mutaciones. La secuenciación de próxima generación ha bajado considerablemente de precio y, contrariamente a las creencias de que conocer una mutación podría reducir la calidad de vida, este no parece ser el caso.

Razones para incluir:

• Para guiar el tratamiento: El conocimiento de las mutaciones no solo indica quién puede responder a los inhibidores de PARP, sino que predice la sensibilidad a algunos medicamentos de quimioterapia.
• Para beneficiar a los miembros de la familia: Si tiene una mutación hereditaria, le permitirá informar a otros miembros de la familia para que puedan considerar opciones de prevención primaria o secundaria (detección).
• Para evaluar su riesgo de otros cánceres: Algunas mutaciones aumentan el riesgo no solo de cáncer de ovario, sino de otras. Por ejemplo, las mutaciones del gen BRCA2 están asociadas no solo con el cáncer de ovario, sino también con el cáncer de mama, el cáncer de páncreas, el cáncer de próstata y otros. No es raro que las personas desarrollen un segundo cáncer primario (un segundo cáncer no relacionado) y, en algunos casos, las personas tienen más probabilidades de morir por un segundo cáncer primario que por su diagnóstico original.

En el pasado, solo las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de ovario eran remitidas para la prueba, pero parece que esto pasaría por alto a más del 40% de las mujeres con mutaciones BRCA solas.

La Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) establece que todas las mujeres (independientemente de los antecedentes familiares) a las que se les haya diagnosticado cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario deben recibir asesoramiento genético y considerar la prueba de BRCA. Según hallazgos recientes, es probable que esto también deba incluir pruebas para otras mutaciones asociadas al cáncer de ovario.

Hacer pruebas de detección a todos es rentable y salva vidas

No solo todas las personas a las que se les ha diagnosticado cáncer de ovario deben someterse a pruebas de detección, sino que recientemente se ha descubierto que es rentable realizar pruebas de detección en todas las mujeres, incluidas aquellas que no tienen antecedentes familiares de cáncer. Detectar a todas las personas (pruebas de población) mayores de 30 años para detectar mutaciones en BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 y PALB2 por sí solo no solo reduciría los costos en un sistema de atención médica tenso, según este estudio, sino que evitaría miles de enfermedades ováricas. y cánceres de mama en EE. UU.

Riesgo de cáncer: conozca su plan genético

Prevención primaria y secundaria en supervivientes de cáncer de ovario

Para aquellas que tienen cáncer de ovario, encontrar la presencia de una mutación (BRCA o no BRCA) puede afectar la detección de otros cánceres como el de mama. Existen pautas establecidas que puede discutir con su médico.

Una palabra de Verywell

Se deben considerar las pruebas genéticas para mutaciones de genes que no son BRCA además de mutaciones de BRCA para todo el mundo con cáncer de ovario. Es posible que los resultados no solo afecten sus opciones de tratamiento actuales, sino que también pueden brindar orientación sobre las medidas para reducir su riesgo de cualquier otro cáncer asociado con la mutación. Además, las pruebas pueden proporcionar a los miembros de su familia información importante que, en última instancia, puede reducir su riesgo de desarrollar cáncer por sí mismos (o al menos encontrar el cáncer en las primeras etapas).

Hay mucho que aprender, y la ciencia que rodea a las mutaciones no BRCA aún está en su infancia. Si se entera de que tiene una de estas mutaciones, es importante encontrar un médico que tenga conocimientos y experiencia con pacientes con su mutación particular. Buscar a otras personas que tengan su mutación en las comunidades oncológicas en línea no solo puede brindar su apoyo (no hay nada como hablar con alguien que "ha estado allí"), sino que a menudo es una excelente manera de mantenerse al tanto de las últimas investigaciones. Dado que los estándares no están establecidos como con las mutaciones BRCA, es posible que desee considerar la realización de ensayos clínicos. Lo más importante es ser su propio defensor en la atención del cáncer y hacer suficientes preguntas para asegurarse de que está en el camino correcto.

Cómo defenderse a sí mismo como paciente con cáncer

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