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Los oncogenes son genes mutados que pueden contribuir al desarrollo del cáncer. En su estado no mutado, todo el mundo tiene genes que se conocen como protooncogenes. Cuando los protooncogenes se mutan o aumentan en número (amplificación) debido al daño del ADN (como la exposición a carcinógenos), las proteínas producidas por estos genes pueden afectar el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de la célula y potencialmente resultar en la formación de un tumor maligno.Hay muchos controles y equilibrios establecidos, y el desarrollo del cáncer generalmente requiere mutaciones u otros cambios genéticos tanto en los oncogenes como en los genes supresores de tumores (genes que producen proteínas que reparan o eliminan las células dañadas).
Cómo los oncogenes causan cáncer
El cáncer surge con mayor frecuencia cuando un serie de mutaciones en proto-oncogenes (que hacen que se conviertan en oncogenes) y genes supresores de tumores dan como resultado que una célula crezca incontrolablemente y sin control. El desarrollo del cáncer, sin embargo, es mucho más fácil de entender al observar los diferentes pasos y la falta de regulación que ocurre con el tiempo.
Protooncogenes y oncogenes
Los protooncogenes son genes normales presentes en el ADN de todos. Estos genes son "normales" en el sentido de que desempeñan un papel importante en el crecimiento y la división celular normales y son particularmente vitales para el crecimiento y desarrollo del feto durante el embarazo.
Estos genes funcionan como un modelo que codifica las proteínas que desencadenan el crecimiento celular. El problema surge cuando estos genes mutan o activan más adelante en la vida (si se convierten en oncogenes), donde pueden resultar en la formación de un tumor canceroso.
La mayoría de los oncogenes comienzan como protooncogenes normales. Sin embargo, las proteínas producidas por los oncogenes se diferencian de las producidas por los protooncogenes en que carecen de funciones reguladoras normales.
Si bien los productos (proteínas) producidos por los protooncogenes están sujetos a la presencia de factores de crecimiento y otras señales para estimular el crecimiento celular, los productos de los oncogenes pueden conducir al crecimiento celular incluso cuando estas otras señales no están presentes. Como resultado, las células comienzan a superar en número a las células circundantes normales y forman un tumor.
Modos de activación (cómo los protooncogenes se convierten en oncogenes)
Hay varias formas en las que los protooncogenes normales pueden activarse (cambiarse) de modo que se conviertan en oncogenes. El proceso puede comenzar cuando los carcinógenos (agentes causantes de cáncer) en el medio ambiente causan una mutación o amplificación de un protooncogén.
Los estudios en animales han demostrado que los carcinógenos químicos pueden causar mutaciones que convierten ras proto-oncogenes a oncogenes. Este hallazgo es apropiado, ya que las mutaciones de KRAS en el cáncer de pulmón son más comunes en personas que han fumado que en personas que nunca han fumado.
Dicho esto, el daño al ADN puede ocurrir como un accidente durante el crecimiento normal de las células; incluso si viviéramos en un mundo libre de carcinógenos, se produciría cáncer.
El daño al ADN puede tomar una de varias formas:
- Mutaciones puntuales: Los cambios en una sola base (nucleótido), así como las inserciones o deleciones en el ADN pueden resultar en la sustitución de un solo aminoácido en una proteína que cambia la función.
- Amplificaciones de genes: Copias adicionales del gen dan como resultado que se produzca o "exprese" más producto del gen (proteínas que conducen al crecimiento celular).
- Translocaciones / reordenamientos: El movimiento de una porción de ADN de un lugar a otro puede ocurrir de varias maneras. A veces, un protooncogén se reubica en otro sitio de un cromosoma y, debido a la ubicación, hay una expresión más alta (se producen mayores cantidades de proteína). Otras veces, un protooncogén puede fusionarse con otro gen que hace que el protooncogén (ahora un oncogén) sea más activo.
También pueden producirse mutaciones en una región promotora o reguladora cerca del protooncogén.
Oncogenes versus genes supresores de tumores
Hay dos tipos de genes que, cuando se mutan o cambian de otra manera, pueden aumentar el riesgo de que se desarrolle cáncer: oncogenes y genes supresores de tumores. Una combinación de cambios en ambos genes suele estar implicada en el desarrollo del cáncer.
Incluso cuando se producen daños en el ADN, como mutaciones puntuales, para convertir un protooncogén en un oncogén, muchas de estas células se reparan. Otro tipo de gen, los genes supresores de tumores, codifican proteínas que funcionan para reparar el ADN dañado o eliminar las células dañadas.
Estas proteínas pueden ayudar a reducir el riesgo de cáncer incluso cuando hay un oncogén presente. Si también hay mutaciones en los genes supresores de tumores, la probabilidad de que se desarrolle cáncer es mayor, ya que las células anormales no se reparan y continúan sobreviviendo en lugar de sufrir apoptosis (muerte celular programada).
Existen varias diferencias entre los oncogenes y los genes supresores de tumores:
OncogenesLa mayoría de las veces es autosómica dominante, lo que significa que solo una copia del gen necesita mutar para elevar el riesgo de cáncer
Activado por una mutación (una ganancia de función)
Puede visualizarse como el acelerador, cuando se ve una celda como un automóvil
Muy a menudo (pero no siempre) autosómico recesivo, debe ocurrir una mutación en ambas copias antes de que aumente el riesgo de desarrollar cáncer.
Apagado por una mutación
Puede visualizarse como el pedal del freno, cuando se ve la celda como un automóvil
De mutaciones al cáncer
Como se señaló anteriormente, el cáncer generalmente comienza después de una acumulación de mutaciones en una célula, incluidas las de varios protooncogenes y varios genes supresores de tumores. En un momento se pensó que la activación de oncogenes que resultaba en un crecimiento fuera de control era todo lo que se necesitaba para transformar una célula normal en una célula cancerosa, pero ahora sabemos que también se necesitan otros cambios con mayor frecuencia (como cambios que prolongan la supervivencia de las células trastornadas).
Estos cambios no solo conducen a que las células crezcan y se dividan de manera incontrolable, sino que tampoco respondan a las señales normales para que las células mueran, no respeten los límites con otras células (pierden la inhibición por contacto) y otras características que hacen que las células cancerosas se comporten de manera diferente. que las células normales.
Células cancerosas frente a células normales: ¿en qué se diferencian?Sin embargo, algunos tipos de cáncer están asociados con mutaciones de un solo gen, como el retinoblastoma infantil causado por una mutación en un gen conocido como RB1.
Herencia (línea germinal) versus mutaciones adquiridas (somáticas)
Hablar de mutaciones y cáncer puede resultar confuso porque hay dos tipos diferentes de mutaciones a considerar.
- Mutaciones de la línea germinal: Las mutaciones hereditarias o de la línea germinal son mutaciones genéticas que están presentes al nacer y existen en todas las células del cuerpo. Ejemplos de mutaciones de la línea germinal son las de los genes BRCA (genes supresores de tumores) y los genes no BRCA que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama.
- Mutaciones somáticas: Las mutaciones somáticas o adquiridas, por el contrario, son aquellas que ocurren después del nacimiento y no se transmiten de una generación a otra (no hereditarias). Estas mutaciones no están presentes en todas las células, sino que ocurren en un tipo particular de célula en el proceso de que esa célula se vuelva maligna o cancerosa. Muchas de las terapias dirigidas que se utilizan para tratar el cáncer están diseñadas para abordar los cambios en el crecimiento celular causados por estas mutaciones particulares.
Oncoproteínas
Las oncoproteínas son el producto (las proteínas) codificado por los oncogenes y se producen cuando el gen se transcribe y traduce (el proceso de "escribir el código" en el ARN y fabricar las proteínas).
Existen muchos tipos de oncoproteínas según el oncogén específico presente, pero la mayoría actúa para estimular el crecimiento y la división celular, inhibir la muerte celular (apoptosis) o inhibir la diferenciación celular (el proceso por el cual las células se vuelven únicas). Estas proteínas también pueden jugar un papel en la progresión y agresividad de un tumor que ya está presente.
Historia
El concepto de oncogenes se había teorizado durante más de un siglo, pero el primer oncogén no se aisló hasta 1970, cuando se descubrió un oncogén en un virus cancerígeno llamado virus del sarcoma rous (un retrovirus de pollo). Era bien sabido que algunos virus y otros microorganismos pueden causar cáncer y, de hecho, entre el 20% y el 25% de los cánceres en todo el mundo y alrededor del 10% en los Estados Unidos son causados por estos organismos invisibles.
La mayoría de los cánceres, sin embargo, no surgen en relación con un organismo infeccioso, y en 1976 se encontró que muchos oncogenes celulares eran protooncogenes mutados; genes normalmente presentes en humanos.
Desde entonces, se ha aprendido mucho sobre cómo funcionan estos genes (o las proteínas que codifican), y algunos de los emocionantes avances en el tratamiento del cáncer se derivan de la selección de las oncoproteínas responsables del crecimiento del cáncer.
Tipos y ejemplos
Los diferentes tipos de oncogenes tienen diferentes efectos sobre el crecimiento (mecanismos de acción), y para comprenderlos es útil observar qué está involucrado en la proliferación celular normal (el crecimiento y la división normales de las células).
La mayoría de los oncogenes regulan la proliferación de células, pero algunos inhiben la diferenciación (el proceso de que las células se conviertan en tipos únicos de células) o promueven la supervivencia de las células (inhiben la muerte programada o la apoptosis). Investigaciones recientes también sugieren que las proteínas producidas por algunos oncogenes actúan para inhibir el sistema inmunológico, reduciendo la posibilidad de que las células anormales sean reconocidas y eliminadas por células inmunes como las células T.
El crecimiento y la división de una célula
Aquí hay una descripción muy simplista del proceso de crecimiento y división celular:
- Debe estar presente un factor de crecimiento que estimule el crecimiento.
- Los factores de crecimiento se unen a un receptor de factor de crecimiento en la superficie de la célula.
- La activación del receptor del factor de crecimiento (debido a la unión de factores de crecimiento) activa las proteínas transductoras de señales. Sigue una cascada de señales para transmitir eficazmente el mensaje al núcleo de la célula.
- Cuando la señal llega al núcleo de la célula, los factores de transcripción en el núcleo inician la transcripción.
- Las proteínas del ciclo celular afectan entonces la progresión de la célula a través del ciclo celular.
Si bien hay más de 100 funciones diferentes de los oncogenes, se pueden dividir en varios tipos principales que transforman una célula normal en una célula cancerosa autosuficiente. Es importante señalar que varios oncogenes producen proteínas que funcionan en más de una de estas áreas.
Factores de crecimiento
Algunas células con oncogenes se vuelven autosuficientes al producir (sintetizar) los factores de crecimiento a los que responden. El aumento de los factores de crecimiento por sí solo no produce cáncer, pero puede provocar un crecimiento rápido de las células que aumenta la posibilidad de mutaciones.
Un ejemplo incluye el protooncogén SIS, que cuando muta da como resultado la sobreproducción de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). El aumento de PDGF está presente en muchos cánceres, particularmente cáncer de hueso (osteosarcoma) y un tipo de tumor cerebral.
Receptores del factor de crecimiento
Los oncogenes pueden activar o aumentar los receptores del factor de crecimiento en la superficie de las células (a los que se unen los factores de crecimiento).
Un ejemplo incluye el oncogén HER2 que da como resultado un número significativamente mayor de proteínas HER2 en la superficie de las células de cáncer de mama. En aproximadamente el 25% de los cánceres de mama, los receptores HER2 se encuentran en números de 40 a 100 veces más altos que en las células de mama normales. Otro ejemplo es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se encuentra en alrededor del 15% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas.
Proteínas de transducción de señales
Otros oncogenes afectan a las proteínas involucradas en la transmisión de señales desde el receptor de la célula al núcleo. De estos oncogenes, la familia ras es la más común (KRAS, HRAS y NRAS) y se encuentra en aproximadamente el 20% de los cánceres en general. BRAF en melanoma también se encuentra en esta categoría.
Proteínas quinasas no receptoras
Las proteínas quinasas no receptoras también se incluyen en la cascada que transporta la señal para crecer desde el receptor hasta el núcleo.
Un oncogén bien conocido involucrado en la leucemia mielógena crónica es el gen Bcr-Abl (el cromosoma Filadelfia) causado por una translocación de segmentos del cromosoma 9 y del cromosoma 22. Cuando la proteína producida por este gen, una tirosina quinasa, se produce continuamente, da como resultado una señal continua para que la célula crezca y se divida.
Factores de transcripción
Los factores de transcripción son proteínas que regulan cuándo entran las células y cómo avanzan a través del ciclo celular.
Un ejemplo es el gen Myc que es demasiado activo en cánceres como algunas leucemias y linfomas.
Proteínas de control del ciclo celular
Las proteínas de control del ciclo celular son productos de oncogenes que pueden afectar el ciclo celular de diferentes formas.
Algunos, como la ciclina D1 y la ciclina E1, trabajan para avanzar a través de etapas específicas del ciclo celular, como el punto de control G1 / S.
Reguladores de la apoptosis
Los oncogenes también pueden producir oncoproteínas que reducen la apoptosis (muerte celular programada) y conducen a una supervivencia prolongada de las células.
Un ejemplo es Bcl-2, un oncogén que produce una proteína asociada a la membrana celular que previene la muerte celular (apoptosis).
Oncogenes y tratamiento del cáncer
La investigación sobre los oncogenes ha desempeñado un papel importante en algunas de las opciones de tratamiento más nuevas para el cáncer, además de comprender por qué algunos tratamientos en particular pueden no funcionar tan bien para algunas personas.
Cánceres y adicción a los oncogenes
Las células cancerosas tienden a tener muchas mutaciones que pueden afectar varios procesos en el crecimiento de la célula, pero algunos de estos oncogenes (protooncogenes mutados o dañados) desempeñan un papel más importante en el crecimiento y supervivencia de las células cancerosas que otros. Por ejemplo, existen varios oncogenes asociados con el cáncer de mama, pero solo unos pocos que parecen ser esenciales para que el cáncer progrese. La dependencia de los cánceres en estos oncogenes particulares se conoce como adicción a los oncogenes.
Los investigadores se han aprovechado de esta dependencia de oncogenes particulares, el proverbial "talón de Aquiles" del cáncer, para diseñar fármacos que se dirijan a las proteínas producidas por estos genes. Ejemplos incluyen:
- El medicamento Gleevec (imatinib) para la leucemia mielógena crónica que se dirige al transductor de señal abl
- Terapias dirigidas a HER2 que se dirigen a las células con una adicción al oncogén HER-2 / neu en el cáncer de mama
- Terapias dirigidas EGFR para cánceres con adicción al oncogén EGFR en cáncer de pulmón
- Inhibidores de BRAF en melanomas con adicción al oncogén BRAF
- Medicamentos como Vitrakvi (larotrectinib) que inhiben las proteínas producidas por los genes de fusión NTRK y pueden ser eficaces en varios cánceres diferentes que contienen el oncogén
- Otras terapias dirigidas incluidos medicamentos que se dirigen a Kras en el cáncer de páncreas, ciclina D1 en el cáncer de esófago, ciclina E en el cáncer de hígado, beta-catenina en el cáncer de colon y más
Oncogenes e inmunoterapia
La comprensión de las proteínas producidas por los oncogenes también ha ayudado a los investigadores a comenzar a comprender por qué algunas personas con cáncer pueden responder mejor a los medicamentos de inmunoterapia que otras, por ejemplo, por qué las personas con cáncer de pulmón que contienen una mutación de EGFR tienen menos probabilidades de responder a los inhibidores de puntos de control.
En 2004, un investigador descubrió que las células cancerosas con mutaciones RAS también producían una citocina (interleucina-8) que actúa para suprimir la respuesta inmunitaria. Un gran porcentaje de los cánceres de páncreas tienen mutaciones en RAS y se cree que la supresión de la respuesta inmune por el oncogén puede ayudar a explicar por qué los medicamentos de inmunoterapia han sido relativamente ineficaces en el tratamiento de estos cánceres.
Otros oncogenes que parecen afectar negativamente al sistema inmunológico incluyen EGFR, beta-catenina, MYC, PTEN y BCR-ABL.
Una palabra de Verywell
El conocimiento de los protooncogenes, oncogenes y genes supresores de tumores está ayudando a los investigadores a comprender tanto los procesos que dan como resultado la formación y progresión del cáncer y los métodos de tratamiento del cáncer basados en los efectos particulares de los productos de los oncogenes. A medida que haya más información disponible, es probable que estos descubrimientos no solo conduzcan a más terapias para tratar el cáncer, sino que también ayuden a desentrañar los procesos por los que comienza el cáncer para que también se puedan tomar medidas preventivas.